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摘要：心血管疾病是常见的临床疾病，其发病率呈逐年上升的趋势，近年来，学界对心血管疾病的发病机制及影响因素进行了深入研究，将骨保护素、细胞核因子κB受体活化因子配体及细胞核因子κB受体活化因子组成骨保护素系统。骨保护素系统在人体免疫系统多方面具有较强的调节作用，对血管细胞的骨化、存活及血管壁炎症等具有一定的调节作用，该系统对心血管疾病间的关系备受学界关注。本文对血清骨保护素、RANKL水平与冠状动脉钙化程度进行综述，总结前人的观点，为临床预防和治疗冠状动脉钙化提供参考和借鉴。
关键词：血清骨保护素;RANKL水平;冠状动脉;研究进展
冠状动脉疾病主要为冠心病，在世界范围内发病率及死亡率较高，引起冠心病的生理基础为血管钙化及动脉粥样硬化，冠心病的危机程度及严重性与血管钙化程度密切相关。冠状动脉钙化主要即冠状动脉僵硬程度增加，血管顺应性明显降低，导致出现左心室肥大、心肌缺血、心力衰竭等现象，可诱发斑块破裂、血栓形成等，是导致心血管疾病高死亡率的重要原因，也是动脉粥样硬化事件、外周血管事件发生的重要标志[1]。以往的临床观念认为，血管钙化是退化的、被动的、无法避免的终末过程[2]。随着理论及研究的不断发展，大量研究结果证实，血管钙化是类似软骨形成及骨发育的过程，具有主动性、可调节性，可对该病变进行治疗及预防。血清骨保护素及RANKL是影响冠状动脉钙化的重要因素，为深入了解这两个因素对冠状动脉钙化程度的作用，笔者总结了前人的观念，现综述如下。
1.血清骨保护素的结构和功能
血清骨保护素是单拷贝基因，包括5个外显子，OPGmRNA剪接完全符合GU/AG原则，在ATG上游存在67个核苷酸，是OPGmRNA最重要的转录起始点，在5号外显子上存在翻译终密码子，下游处的173个可干算中存在典型的poly附加信号序列。作为抑制OC形成的可溶性分泌型糖蛋白，血清骨保护素的前体是多肽。该段多肽包含401个氨基酸，在末端21个氨基酸出现裂解，形成成熟的血清骨保护素。成熟的血清骨保护素中有7个结构域，主要包括D1-7部分及21个氨基酸信号肽，同时还有380个成熟的氨基酸肽单体。在人体血清骨保护素蛋白中，7个结构域可形成3个功能区：TNF受体结合区、致死结构去及肝素结合结构区。血清骨保护素在人体以单体形式存在，主要在细胞中合成。成熟的血清骨保护素以二聚体的形式存在，包含了一定数量的单体。郑安然[3]等认为，血清骨保护素在增强骨密度的同时，可有效降低OC分化的效应。
2. RANKL的结构和功能
上世纪末，学者在研究T细胞及树突状细胞之间的关系式发现了RANKL的存在。有学者采用血清保护素探针从小鼠骨髓基质细胞株中克隆出了RANKL，其具有分化OC的功能。RANKL是骨髓基质细胞及成骨细胞合成的，是II型跨膜蛋白。徐美林[4]等在研究中指出，RANKL基因可剪接变异，生成两种形式的蛋白：跨膜结合蛋白及游离型多肽。跨膜结合蛋白的分子量为40000左右，游离型多肽从140位氨基酸残基膜外区部分切割下来，分子量为31000.。学界普遍认为，膜结合型的蛋白生理功能较强。人体RANKL分子中包含317个氨基酸残基，其中有4种亚型。
RANK是TNF受体成员，也是RANKL的转导受体，可从树突状细胞中克隆出来。朱玉琴[5]等在研究中指出，成熟的RANK蛋白由OC及其前体细胞、树突状细胞、成熟T细胞等产生。作为I型跨膜蛋白，RANK以三聚体的形式发挥作用，协助RANKL刺激OC的生存、分化及活化。Angel A Rivera [6]等学者认为，RANKL可通过RANK促进树突状细胞的灰机、趋化及抗原处理、提取等。
3.血清骨保护素及RANKL的表达调控
人体组织中多种细胞均可分泌骨保护素，除外淋巴细胞外，外周血中所有组织均可表达，其在骨质中的表达明显较高，在心脏、肾脏、肺脏等组织中也存在一定的表达。Lydia Bernabéu-Roda[7]认为，骨保护素的表达受多种因子的调控，如血小板源生长因子、甲状腺旁腺激素、一氧化氮等均可引起血清骨保护素表达水平的变化。Mads Nybo[8]等认为，许多蛋白、因子可促进血清骨保护素的表达，如雌激素、骨形态发生蛋白、转化生长因子等，胰岛素样生长因子可降低骨保护素表达水平。
RANKL与骨保护素一样，可在多个组织中表达，淋巴组织及骨骼是RANKL表达最强的组织。Katarzyna Mizia-Stec[9]认为，PTH可促进RANKL的表达，同时可有效抑制骨细胞中骨保护素的表达，导致骨保护素与RANKL壁纸下降。Michelle A Kendall[10]认为IL-1可对巨噬细胞产生刺激，从而生成大量巨噬细胞集落刺激因子，可有效促使RANKL的表达。在转录中，一氧化氮可有效降低RANKL的表达，并增加血清骨保护素的表达量，从而对骨保护素系统进行调节，同时促进成骨细胞的合成。
4.骨保护素、RANKL与血管钙化的关系
4.1骨保护素与血管钙化的关系
Giuseppe Lippi[11]认为，骨保护素基因剔除后可使小鼠骨质流失从而产生骨质疏松，此外，可出现大量大动脉及肾动脉钙化及动脉瘤破裂。出现这些现象的原因在于，骨保护素在骨组织钙化过程中具有正向调节作用，在血管钙化中具有负向调节作用。即骨保护素在促进骨组织钙化的同时可有效抑制血管的钙化。Tina Svenstrup Poulsen[12]认为骨保护素剔除后，小鼠可见肾动脉及颈动脉钙化，在给予大剂量维生素D后，小鼠血管出现严重钙化，给予骨保护素治疗后，明显减慢了改化进程。证实了骨保护素可延缓血管钙化进程。钙化血管的巨噬细胞及平滑肌细胞中骨桥蛋白的表达较多，是OC的功能指标，炎症及骨化刺激可增强骨桥蛋白的表达，骨桥蛋白与其产生互相作用后，可刺激骨保护素的产生。Michele Gesualdo[13]在研究中指出，临床分级越重的下肢动脉闭塞患者血清骨保护素水平明显高于轻度病变患者，提示下肢动脉的严重程度与血清骨保护素水平具有密切联系。Marc P Bonaca[14]认为，平滑肌细胞可释放肿瘤坏死因子，并通过传导通路将股保护素传递的存活信号中和TRAIL，以遏制其与内皮细胞上的受体结合，明显减少了两者结合后诱导细胞的凋亡，有效阻止了动脉的钙化过程，其对冠状动脉钙化的抑制效果同上。 4.2RANKL与血管钙化的关系
RANKL是血管系统的来源，也是调节RANKL的靶器官。Marianne Hartford[15]认为，RANKL可与人单核祖细胞共同培养产生OC，骨组织中，TGF可介导RANKL表达降低，抑制OC骨吸收，从而加快了骨化进程;但在血管中，TGF可介导RANKL表达升高，刺激了血管平滑肌细胞的迁移及增殖，有利于细胞外基质的重建，促进了血管的钙化。Lise Pedersen[16]等认为，内皮细胞在炎症因子的刺激下可促进RANKL的表达，使RANKL充分发挥破骨的功效。P Liberski[17]认为，RANKL在炎症及钙化血管导致的血管受损部位升高明显，并参与到血管壁的重构中。Angel A Rivera[18]在研究中指出，骨保护素剔除的小鼠钙化受损去可能出现RANKL高表达，在骨保护素基因完整的小鼠血管壁中位发现RANKL表达。Yuji Kasuya认为，RANKL与骨保护素的作用完全相反，可在极大程度上促进血管钙化，包括冠状动脉。Kuppan Rajendran在研究中指出，许多炎症因子和细胞因子可通过对RANKL在体内的表达水平进行调节，从而参与到血管钙化的调节中，可用RANKL于骨保护素的比率将血管钙化的程度进行量化。
5小结
大量动物实验及临床研究均证实，骨保护素及RANKL对血管调节具有重要作用，且与血管疾病具有密切关系，这项研究结果为冠状动脉钙化及冠心病的预防级治疗提供了新途径。但是临床仍存在许多问题有待进一步研究，如血清中骨保护素水平增高的具体原因，限制血管疾病的反监管机制及对疾病进展的积极介导等。血清骨保护素及RANKL水平在冠状动脉钙化中的诊断及治疗机制仍需科学性更强的研究，对前任的研究成果进行修正和补充，相信在不久的将来，临床有关骨保护素系统的研究可出现新突破。
参考文献：
[1]杜玉英，周晓辉.古保护素基因多态性及其血清浓度与人类相关疾病的研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2015（02）：295-299.
[2]罗助荣，郑卫星，黄明方，等.急性冠脉综合征中医辨证分型与血清骨保护素及其配体的相关性研究[J].中华危重急救医学，2013，24（11）：673-676.
[3]郑安然，罗助荣.血清保护素与糖尿病患者冠状动脉病变关系的研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2012，6（19）：5970-5972.
[4]徐美林，张晓艳，张超，等.血清骨保护素与冠状动脉病变程度的关系研究[J].中华临床医师杂志（电子版），2012，06（13）：45-48.
[5]朱玉琴，马建群，王云鹏，等.及行冠状动脉综合征患者血清骨保护素表达水平与Gensini评分的相关性研究[J].中华临床医师杂志（电子版），2012，06（12）：3380-3382.
[6]Angel A Rivera， Gray R Lyons， Sherry W Yang，et al. Expression of osteoprotegerin from a replicating adenovirus inhibits the progression of prostate cancer bone metastases in a murine model[J]. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology，2013，93（3）：268-278.
[7]Lydia Bernabéu-Roda，Virginia Cuéllar，María J Soto.ExpR is not required for swarming but promotes sliding in Sinorhizobium meliloti[J].Journal of bacteriology，2012，194（08）：2027-2035.
[8]Mads Nybo，Lars Melholt Rasmussen，Hans Mickley.Osteoprotegerin as a marker of atherosclerosis：a systematic update[J].Scandinavian cardiovascular journal，2012，46（4）：203-211.
[9]Katarzyna Mizia-Stec，Magdalena Mizia，Maciej Haberka.Biomarkers of calcification and atherosclerosis in patients with degenerative aortic stenosis in relation to concomitant coronary artery disease[J].Polskie Archiwum Medycyny Wewn trznej，2012，122（12）：14-21.
[10]Michelle A Kendall，Otto O Yang，Howard Hodis，et al.Perturbations of circulating levels of RANKL-osteoprotegerin axis in relation to lipids and progression of atherosclerosis in HIV-infected and -uninfected adults： ACTG NWCS 332/A5078 Study[J].AIDS research and human retroviruses？，2013，29（6）：938-948. [11]Giuseppe Lippi，Elisa Danese，Gian Cesarem，et al.GuidiThe role of osteoprotegerin in cardiovascular disease[J].Annals of medicine，2013，45（3）：254-264.
[12]Tina Svenstrup Poulsen，Axel Cosmus Pyndt Diederichsen，Mads Nybo，et al.Osteoprotegerin as a marker of atherosclerosis： a systematic update[J]. Scandinavian cardiovascular journal ： SCJ，2012，46（4）：203-211.
[13]Michele Gesualdo，Annapaola Zito，Rosa Carbonara，et al.Serum osteoprotegerin and carotid intima-media thickness in acute/chronic coronary artery diseases[J].Journal of cardiovascular medicine （Hagerstown，Md.），2013，14（01）：43-48.
[14]Marc P Bonaca，Torbj？rn Omland，Marc Sabatine，er al.Osteoprotegerin and cardiovascular mortality in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes[J].Heart （British Cardiac Society）？，2012，98（10）：786-791.
[15]Marianne Hartford，Torbj？rn Omland，Thomas Karlsson，et al.Multimarker risk assessment including osteoprotegerin and CXCL16 in acute coronary syndromes[J]. Arteriosclerosis， thrombosis，and vascular biology，2012，32（12）：3041-3049.
[16]Lise Pedersen，Lars M Rasmussen，Henrik Munkholm，et al.Lipocalin-type prostaglandin D synthase is not a biomarker of atherosclerotic manifestations[J].Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation？，2014，74（03）：219-227.
[17]P Liberski，Ewa Brzeziańska，Ewa Sewerynek，et al.Assessment of OPG/RANK/RANKL gene expression levels in peripheral blood mononuclear cells （PBMC） after treatment with strontium ranelate and ibandronate in patients with postmenopausal osteoporosis[J].The Journal of clinical endocrinology and metabolism，2013，98（05）：1007-1011.
[18]Angel A Rivera，Gray R Lyons，Sherry W Yang，et al.Expression of osteoprotegerin from a replicating adenovirus inhibits the progression of prostate cancer bone metastases in a murine model[J].Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology，2013，93（3）：268-278.
关键词：血清骨保护素;RANKL水平;冠状动脉;研究进展
冠状动脉疾病主要为冠心病，在世界范围内发病率及死亡率较高，引起冠心病的生理基础为血管钙化及动脉粥样硬化，冠心病的危机程度及严重性与血管钙化程度密切相关。冠状动脉钙化主要即冠状动脉僵硬程度增加，血管顺应性明显降低，导致出现左心室肥大、心肌缺血、心力衰竭等现象，可诱发斑块破裂、血栓形成等，是导致心血管疾病高死亡率的重要原因，也是动脉粥样硬化事件、外周血管事件发生的重要标志[1]。以往的临床观念认为，血管钙化是退化的、被动的、无法避免的终末过程[2]。随着理论及研究的不断发展，大量研究结果证实，血管钙化是类似软骨形成及骨发育的过程，具有主动性、可调节性，可对该病变进行治疗及预防。血清骨保护素及RANKL是影响冠状动脉钙化的重要因素，为深入了解这两个因素对冠状动脉钙化程度的作用，笔者总结了前人的观念，现综述如下。
1.血清骨保护素的结构和功能
血清骨保护素是单拷贝基因，包括5个外显子，OPGmRNA剪接完全符合GU/AG原则，在ATG上游存在67个核苷酸，是OPGmRNA最重要的转录起始点，在5号外显子上存在翻译终密码子，下游处的173个可干算中存在典型的poly附加信号序列。作为抑制OC形成的可溶性分泌型糖蛋白，血清骨保护素的前体是多肽。该段多肽包含401个氨基酸，在末端21个氨基酸出现裂解，形成成熟的血清骨保护素。成熟的血清骨保护素中有7个结构域，主要包括D1-7部分及21个氨基酸信号肽，同时还有380个成熟的氨基酸肽单体。在人体血清骨保护素蛋白中，7个结构域可形成3个功能区：TNF受体结合区、致死结构去及肝素结合结构区。血清骨保护素在人体以单体形式存在，主要在细胞中合成。成熟的血清骨保护素以二聚体的形式存在，包含了一定数量的单体。郑安然[3]等认为，血清骨保护素在增强骨密度的同时，可有效降低OC分化的效应。
2. RANKL的结构和功能
上世纪末，学者在研究T细胞及树突状细胞之间的关系式发现了RANKL的存在。有学者采用血清保护素探针从小鼠骨髓基质细胞株中克隆出了RANKL，其具有分化OC的功能。RANKL是骨髓基质细胞及成骨细胞合成的，是II型跨膜蛋白。徐美林[4]等在研究中指出，RANKL基因可剪接变异，生成两种形式的蛋白：跨膜结合蛋白及游离型多肽。跨膜结合蛋白的分子量为40000左右，游离型多肽从140位氨基酸残基膜外区部分切割下来，分子量为31000.。学界普遍认为，膜结合型的蛋白生理功能较强。人体RANKL分子中包含317个氨基酸残基，其中有4种亚型。
RANK是TNF受体成员，也是RANKL的转导受体，可从树突状细胞中克隆出来。朱玉琴[5]等在研究中指出，成熟的RANK蛋白由OC及其前体细胞、树突状细胞、成熟T细胞等产生。作为I型跨膜蛋白，RANK以三聚体的形式发挥作用，协助RANKL刺激OC的生存、分化及活化。Angel A Rivera [6]等学者认为，RANKL可通过RANK促进树突状细胞的灰机、趋化及抗原处理、提取等。
3.血清骨保护素及RANKL的表达调控
人体组织中多种细胞均可分泌骨保护素，除外淋巴细胞外，外周血中所有组织均可表达，其在骨质中的表达明显较高，在心脏、肾脏、肺脏等组织中也存在一定的表达。Lydia Bernabéu-Roda[7]认为，骨保护素的表达受多种因子的调控，如血小板源生长因子、甲状腺旁腺激素、一氧化氮等均可引起血清骨保护素表达水平的变化。Mads Nybo[8]等认为，许多蛋白、因子可促进血清骨保护素的表达，如雌激素、骨形态发生蛋白、转化生长因子等，胰岛素样生长因子可降低骨保护素表达水平。
RANKL与骨保护素一样，可在多个组织中表达，淋巴组织及骨骼是RANKL表达最强的组织。Katarzyna Mizia-Stec[9]认为，PTH可促进RANKL的表达，同时可有效抑制骨细胞中骨保护素的表达，导致骨保护素与RANKL壁纸下降。Michelle A Kendall[10]认为IL-1可对巨噬细胞产生刺激，从而生成大量巨噬细胞集落刺激因子，可有效促使RANKL的表达。在转录中，一氧化氮可有效降低RANKL的表达，并增加血清骨保护素的表达量，从而对骨保护素系统进行调节，同时促进成骨细胞的合成。
4.骨保护素、RANKL与血管钙化的关系
4.1骨保护素与血管钙化的关系
Giuseppe Lippi[11]认为，骨保护素基因剔除后可使小鼠骨质流失从而产生骨质疏松，此外，可出现大量大动脉及肾动脉钙化及动脉瘤破裂。出现这些现象的原因在于，骨保护素在骨组织钙化过程中具有正向调节作用，在血管钙化中具有负向调节作用。即骨保护素在促进骨组织钙化的同时可有效抑制血管的钙化。Tina Svenstrup Poulsen[12]认为骨保护素剔除后，小鼠可见肾动脉及颈动脉钙化，在给予大剂量维生素D后，小鼠血管出现严重钙化，给予骨保护素治疗后，明显减慢了改化进程。证实了骨保护素可延缓血管钙化进程。钙化血管的巨噬细胞及平滑肌细胞中骨桥蛋白的表达较多，是OC的功能指标，炎症及骨化刺激可增强骨桥蛋白的表达，骨桥蛋白与其产生互相作用后，可刺激骨保护素的产生。Michele Gesualdo[13]在研究中指出，临床分级越重的下肢动脉闭塞患者血清骨保护素水平明显高于轻度病变患者，提示下肢动脉的严重程度与血清骨保护素水平具有密切联系。Marc P Bonaca[14]认为，平滑肌细胞可释放肿瘤坏死因子，并通过传导通路将股保护素传递的存活信号中和TRAIL，以遏制其与内皮细胞上的受体结合，明显减少了两者结合后诱导细胞的凋亡，有效阻止了动脉的钙化过程，其对冠状动脉钙化的抑制效果同上。 4.2RANKL与血管钙化的关系
RANKL是血管系统的来源，也是调节RANKL的靶器官。Marianne Hartford[15]认为，RANKL可与人单核祖细胞共同培养产生OC，骨组织中，TGF可介导RANKL表达降低，抑制OC骨吸收，从而加快了骨化进程;但在血管中，TGF可介导RANKL表达升高，刺激了血管平滑肌细胞的迁移及增殖，有利于细胞外基质的重建，促进了血管的钙化。Lise Pedersen[16]等认为，内皮细胞在炎症因子的刺激下可促进RANKL的表达，使RANKL充分发挥破骨的功效。P Liberski[17]认为，RANKL在炎症及钙化血管导致的血管受损部位升高明显，并参与到血管壁的重构中。Angel A Rivera[18]在研究中指出，骨保护素剔除的小鼠钙化受损去可能出现RANKL高表达，在骨保护素基因完整的小鼠血管壁中位发现RANKL表达。Yuji Kasuya认为，RANKL与骨保护素的作用完全相反，可在极大程度上促进血管钙化，包括冠状动脉。Kuppan Rajendran在研究中指出，许多炎症因子和细胞因子可通过对RANKL在体内的表达水平进行调节，从而参与到血管钙化的调节中，可用RANKL于骨保护素的比率将血管钙化的程度进行量化。
5小结
大量动物实验及临床研究均证实，骨保护素及RANKL对血管调节具有重要作用，且与血管疾病具有密切关系，这项研究结果为冠状动脉钙化及冠心病的预防级治疗提供了新途径。但是临床仍存在许多问题有待进一步研究，如血清中骨保护素水平增高的具体原因，限制血管疾病的反监管机制及对疾病进展的积极介导等。血清骨保护素及RANKL水平在冠状动脉钙化中的诊断及治疗机制仍需科学性更强的研究，对前任的研究成果进行修正和补充，相信在不久的将来，临床有关骨保护素系统的研究可出现新突破。
参考文献：
[1]杜玉英，周晓辉.古保护素基因多态性及其血清浓度与人类相关疾病的研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2015（02）：295-299.
[2]罗助荣，郑卫星，黄明方，等.急性冠脉综合征中医辨证分型与血清骨保护素及其配体的相关性研究[J].中华危重急救医学，2013，24（11）：673-676.
[3]郑安然，罗助荣.血清保护素与糖尿病患者冠状动脉病变关系的研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2012，6（19）：5970-5972.
[4]徐美林，张晓艳，张超，等.血清骨保护素与冠状动脉病变程度的关系研究[J].中华临床医师杂志（电子版），2012，06（13）：45-48.
[5]朱玉琴，马建群，王云鹏，等.及行冠状动脉综合征患者血清骨保护素表达水平与Gensini评分的相关性研究[J].中华临床医师杂志（电子版），2012，06（12）：3380-3382.
[6]Angel A Rivera， Gray R Lyons， Sherry W Yang，et al. Expression of osteoprotegerin from a replicating adenovirus inhibits the progression of prostate cancer bone metastases in a murine model[J]. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology，2013，93（3）：268-278.
[7]Lydia Bernabéu-Roda，Virginia Cuéllar，María J Soto.ExpR is not required for swarming but promotes sliding in Sinorhizobium meliloti[J].Journal of bacteriology，2012，194（08）：2027-2035.
[8]Mads Nybo，Lars Melholt Rasmussen，Hans Mickley.Osteoprotegerin as a marker of atherosclerosis：a systematic update[J].Scandinavian cardiovascular journal，2012，46（4）：203-211.
[9]Katarzyna Mizia-Stec，Magdalena Mizia，Maciej Haberka.Biomarkers of calcification and atherosclerosis in patients with degenerative aortic stenosis in relation to concomitant coronary artery disease[J].Polskie Archiwum Medycyny Wewn trznej，2012，122（12）：14-21.
[10]Michelle A Kendall，Otto O Yang，Howard Hodis，et al.Perturbations of circulating levels of RANKL-osteoprotegerin axis in relation to lipids and progression of atherosclerosis in HIV-infected and -uninfected adults： ACTG NWCS 332/A5078 Study[J].AIDS research and human retroviruses？，2013，29（6）：938-948. [11]Giuseppe Lippi，Elisa Danese，Gian Cesarem，et al.GuidiThe role of osteoprotegerin in cardiovascular disease[J].Annals of medicine，2013，45（3）：254-264.
[12]Tina Svenstrup Poulsen，Axel Cosmus Pyndt Diederichsen，Mads Nybo，et al.Osteoprotegerin as a marker of atherosclerosis： a systematic update[J]. Scandinavian cardiovascular journal ： SCJ，2012，46（4）：203-211.
[13]Michele Gesualdo，Annapaola Zito，Rosa Carbonara，et al.Serum osteoprotegerin and carotid intima-media thickness in acute/chronic coronary artery diseases[J].Journal of cardiovascular medicine （Hagerstown，Md.），2013，14（01）：43-48.
[14]Marc P Bonaca，Torbj？rn Omland，Marc Sabatine，er al.Osteoprotegerin and cardiovascular mortality in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes[J].Heart （British Cardiac Society）？，2012，98（10）：786-791.
[15]Marianne Hartford，Torbj？rn Omland，Thomas Karlsson，et al.Multimarker risk assessment including osteoprotegerin and CXCL16 in acute coronary syndromes[J]. Arteriosclerosis， thrombosis，and vascular biology，2012，32（12）：3041-3049.
[16]Lise Pedersen，Lars M Rasmussen，Henrik Munkholm，et al.Lipocalin-type prostaglandin D synthase is not a biomarker of atherosclerotic manifestations[J].Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation？，2014，74（03）：219-227.
[17]P Liberski，Ewa Brzeziańska，Ewa Sewerynek，et al.Assessment of OPG/RANK/RANKL gene expression levels in peripheral blood mononuclear cells （PBMC） after treatment with strontium ranelate and ibandronate in patients with postmenopausal osteoporosis[J].The Journal of clinical endocrinology and metabolism，2013，98（05）：1007-1011.
[18]Angel A Rivera，Gray R Lyons，Sherry W Yang，et al.Expression of osteoprotegerin from a replicating adenovirus inhibits the progression of prostate cancer bone metastases in a murine model[J].Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology，2013，93（3）：268-278.