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摘 要 随着药品新法落地，药品相关数据真实、充分、可靠的要求更加严格。药品生产全链条过程和记录的合规性研究迫切需要聚焦现代化手段提升技术水平。信息化引领药品管理现代化，特别是药品生产数字化质量保证理念近些年受到越来越多的关注。本文从药品生产的数字化管理角度出发，介绍了数字化质量保证技术在监督和促进生产过程合规的应用思路，分析了GMP法规的数字化实施方法，讨论了在药品质量保证领域自动化监督、预防和提醒的一些探索，并对相关研究的推进意义以及相关新技术应遵循的标准规范进行了展望。
关键词 数字化质量保证 药品生产 药品生产质量管理规范
中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）15-0061-04
Exploration on digitalization of good manufacturing practice regulation logics
WANG Tao， ZHU Xin， CAO Meng
（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）
ABSTRACT With the implementation of new legislation， more stringent requirements have been put forward for drugrelated data integrity. The compliance research of the entire chain of drug production processes and records urgently needs to focus on modern means to improve the technical level. In recent years， informatization leads the modernization of drug management， especially the concept of digital quality assurance in drug production has drawn more and more attention. This paper introduced the thoughts on applications of digital quality assurance technology in supervision and promote the process compliance from drug management perspective， demonstrated digital implementation method for GMP rules， discussed some explorations of the automation， prevention and warning in the field of drug quality supervision， and also gave an insight on the significant advance of pilot projects applying related technical innovations and the possible standards that should be followed.
KEY WORDS digital quality assurance； drug manufacture； GMP
以信息化引领药品管理现代化是近年来快速发展的方向之一，特别是用新理念引领新方向、用新技术提升新效能将在产业竞争力提升和药品安全治理方面发挥更加积极的作用[1-2]。新《药品管理法》强调了对药品全生命周期管理数据可靠和药品可追溯的相关要求。药品生产的质量保证是药品全生命周期管理的一个核心，是全链条过程中链接前期研发和上市后流通等环节的重要支点[3]。近年来，随着药品生产信息化水平的不断提升，各种用途的计算机化系统在药品生产企业的应用范围不断扩大，药品生产数据的可靠性和过程的合规性相关领域的研究迫切需要现代化手段对技术水平提升加以聚焦[4-6]。从发展的角度出发、在发展中解决问题，将数字化质量保证（quality assurance， QA）的理念引入药品生产的全链条，是进一步促进生产企业GMP体系有效保证的一个重要研究方向。
1 药品生产的数字化管理
企业生产活动的法规符合性主要是由企业质量保证人员负责内部核查和监督，目前还是主要依赖人工手段。从现状来看，一方面，商业化药品生产相关信息系统的开发更多地聚焦于生产活动本身的数据采集与管理，倾向于在质量体系、实验室、生产、物料、设施设备、包装标签等体系中的某一个细分子系统的精细化管理和自动化实现方面进行深入研究，例如生产电子记录系统、生产设备管理、生产环境监测、生产过程控制管理、质量体系文件管理、培训、偏差变更管理、实验室数据管理、仓储管理系统等；另一方面，系统的设计通常来自所属细分体系的用户需求，往往难以在子系统开发之初就直接面向法规要求而考虑质量保证抓手的全局设计思路，各个子系统之间的数据对接相对不够便捷，QA自查自检方面顺畅程度有待提高。有效贯彻落实法规要求，从整体角度无死角、無盲点地开展质量保证工作，让法规抓手真正通过信息技术延伸至具体生产活动，并实现生产质量保证能随着法规的更新、改革而同步联动，需要对药品GMP法规逻辑的数字化开展探索。
借助新技术解决这一发展问题的有效途径之一就是数字化QA的运用。数字化依托科学风险评估并通过将法规逻辑加以算法化实现，把GMP条款“写”进数字化系统，将为企业QA人员提供有效的支援，充分地扩大内部自查自检范围，更加实时可靠地开展监督和复核工作，帮助企业在较高的质量保证水平下更充分地加深对其产品和过程理解，协调更多的人力资源以关注风险评估、问题根源分析和产品创新，从而在降低合规风险的同时从长远发展角度提升产业竞争力。药品生产数字化QA通过生产过程中的大数据对偏差、不良趋势和故障等进行及时预警，结合法规逻辑算法，提高发现风险问题的能力，推动实时在线管理作为事后管理的重要补充。通过无缝电子数据集采或录入，按照业务需要对数据进行关联分析和深度挖掘，为品种风险回顾、质量属性理解、工艺参数优化、管理运营改进等提供自动化辅助，方式更灵活、工作更高效。通过数字化的控制和实施过程所积累的高度格式化数据，可更便利地提炼隐含产品知识，用来指导持续改进和创新研发，实现生产全链条的不断精益化改善，推进品种生命周期的良性循环。 2 探索GMP法规逻辑的数字化
法规的具体要求往往是具有很强的逻辑性的，这与计算机代码有很多相似之处。GMP法规的数字化可以理解为GMP条款逻辑的算法化，也就是从GMP语言到软件代码语言的翻译过程。比如法规对药品生产中对于管理和操作人员资质（含学历、培训和卫生健康状况）的要求，就有可能通过系统的数据控制，在授权操作前对相关资质不符合要求情况发出提醒，使质量保证人员及时了解，或者对相关资质不符合人员的系统操作动作实行拦截；可以考虑采用电子化的批记录以减少混淆与人为差错，精准控制生产和检验人员的操作步骤，避免与预先设定好的经过批准的操作规程发生偏离。
本文通过选取若干条款要求为示例，通过利用电子化的药品生产数据探索计算机语言实施框架，分析采用数字化手段将法规条款内涵的合规要求加以自动化监督、预防和提醒。以下示例探索仅以概要论述为目的，并非面面俱到，实际应用中的算法框架应结合风险评估和企业实际情况具体问题具体分析。
2.1 举例1：产品放行规定的数字化探讨
根据药品生产质量管理规范第二百三十条的要求，数字化QA的算法逻辑设计可考虑对放行相关的电子数据加以监控和预审，对相应信息不完整或存有疑问的，及时提醒质量部门和授权人加以复核，必要时开展详细的质量风险评估（图1）。
此外，可考虑设置算法对生产检验过程产生的电子数据进行实时电子监控，出现偏差时自动抓取并推送质量保证相关模块，督促相应的调查确认。对于过程不符合放行要求，或部分需要放行审核的内容尚未经相关负责人电子签名确认等情况，可考虑设计逻辑限制，对违规放行的相关操作由系统加以拦截。
2.2 举例2：设备校准规定的数字化探讨
根据药品生产质量管理规范第九十条的要求，数字化QA的算法逻辑设计可考虑对按规定需要进行校准的设备进行校准状态的监控，并根据实际情况对即将超过校准有效期的设备进行电子标记，同时将该类预警推送至质量部门、工程部门和设备使用部门（图2）。
对于校准已失效的设备，算法可关注其在GMP体系中使用登记前进行阻止，并提醒相关负责岗位，对是否开展基于风险的调查评估或停用淘汰等相关操作进行确认，辅助数字化质量管理体系对设备全生命周期管理。
3 展望
在药品生命周期质量可靠保证基础上充分地理解产品属性和过程参数，最大限度地降低生产过程中污染和交叉污染以及混淆、差错等风险的原则，是药品上市许可持有人落实主体责任的重要前提。促进药品安全治理体系共建共享、互联互通，提高监管的预见性、靶向性、时效性，需要监管科学创新，需要法规逻辑数字化探索。运用大数据、物联网、5G、人工智能技术等对生产企业的“非现场监管”，应用“区块链”等技术加强监管对象的信用治理，是科学监管的发展方向，也对药品生产数字化质量保证提出了更高的要求。推进这一领域研究，有利于更加精准而且自动化地事前预警、事中控制、事后分析评价，对药品质量风险防控具有积极意义。
推进打造生产企业与监管衔接的在线平台，通过数据、模型和工具的结合，充分应用数字化QA风险防控信息数据，可以推动全社会对药品质量信任、信心的扎实回归。在药品生产数字化QA方面，上海药品审评核查中心跨前一步推进试点，希望通过服务产业充分研究新技术手段加强我市部分高风险药品生产企业药品质量风险的防控能力，探索可复制、可推广的监管科学研究成果。
作为药品管理相关的计算机化系统，运用数字化QA发挥自查自检作用，也需要对其相关的软硬件进行合理的设计和全面充分的评估。如果应用于药品生产GMP体系，则应在该套系统自身的生命周期内按照相关原则保证其验证状态，符合质量保证体系相关要求，其相应的调整改进也应纳入变更管理，加以全过程基于科学的质量风险管控。数字化QA涉及到的代码和算法设计、开发、测试、发布等实施过程，也应遵循相应的软硬件行业良好工作规范。为推进相关工作的规范化，上海药品审评核查中心和上海医药行业协会也在联合相关企业积极推进药品生产数字化质量保证相关团体标准的起草工作，以进一步促进上海市生物医药产业高质量健康发展。
参考文献
[1] 赵燕君， 柴雄， 周凤舞， 等. 信息化建设與监管业务的正向反馈模式实践研究[J]. 中国医药导刊， 2019， 21（1）： 37-42.
[2] 李桂桂， 张喆， 张京梅， 等. 国家药品智慧监管平台设计与研究[J]. 中国医药导刊， 2020， 22（10）： 718-722.
[3] 曹萌， 王冲， 付秋雁， 等. 新时代下药品监管模式的探讨与实践[J]. 上海医药， 2018， 39（3）： 5-9； 13.
[4] 桑凌岳， 丁薇丽， 周立新. 区块链技术在药品智慧监管的应用与思考[J]. 中国医药导刊， 2020， 22（9）： 659-660.
[5] 董正龙， 曹萌. 信息技术在生物制药工业中的应用[J]. 中国医药工业杂志， 2019， 50（11）： 1262-1267.
[6] 曹萌， 李建平. 基于品种的监管信息管理系统探索[J]. 中国新药与临床杂志， 2019， 38（4）： 210-214.
关键词 数字化质量保证 药品生产 药品生产质量管理规范
中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）15-0061-04
Exploration on digitalization of good manufacturing practice regulation logics
WANG Tao， ZHU Xin， CAO Meng
（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）
ABSTRACT With the implementation of new legislation， more stringent requirements have been put forward for drugrelated data integrity. The compliance research of the entire chain of drug production processes and records urgently needs to focus on modern means to improve the technical level. In recent years， informatization leads the modernization of drug management， especially the concept of digital quality assurance in drug production has drawn more and more attention. This paper introduced the thoughts on applications of digital quality assurance technology in supervision and promote the process compliance from drug management perspective， demonstrated digital implementation method for GMP rules， discussed some explorations of the automation， prevention and warning in the field of drug quality supervision， and also gave an insight on the significant advance of pilot projects applying related technical innovations and the possible standards that should be followed.
KEY WORDS digital quality assurance； drug manufacture； GMP
以信息化引领药品管理现代化是近年来快速发展的方向之一，特别是用新理念引领新方向、用新技术提升新效能将在产业竞争力提升和药品安全治理方面发挥更加积极的作用[1-2]。新《药品管理法》强调了对药品全生命周期管理数据可靠和药品可追溯的相关要求。药品生产的质量保证是药品全生命周期管理的一个核心，是全链条过程中链接前期研发和上市后流通等环节的重要支点[3]。近年来，随着药品生产信息化水平的不断提升，各种用途的计算机化系统在药品生产企业的应用范围不断扩大，药品生产数据的可靠性和过程的合规性相关领域的研究迫切需要现代化手段对技术水平提升加以聚焦[4-6]。从发展的角度出发、在发展中解决问题，将数字化质量保证（quality assurance， QA）的理念引入药品生产的全链条，是进一步促进生产企业GMP体系有效保证的一个重要研究方向。
1 药品生产的数字化管理
企业生产活动的法规符合性主要是由企业质量保证人员负责内部核查和监督，目前还是主要依赖人工手段。从现状来看，一方面，商业化药品生产相关信息系统的开发更多地聚焦于生产活动本身的数据采集与管理，倾向于在质量体系、实验室、生产、物料、设施设备、包装标签等体系中的某一个细分子系统的精细化管理和自动化实现方面进行深入研究，例如生产电子记录系统、生产设备管理、生产环境监测、生产过程控制管理、质量体系文件管理、培训、偏差变更管理、实验室数据管理、仓储管理系统等；另一方面，系统的设计通常来自所属细分体系的用户需求，往往难以在子系统开发之初就直接面向法规要求而考虑质量保证抓手的全局设计思路，各个子系统之间的数据对接相对不够便捷，QA自查自检方面顺畅程度有待提高。有效贯彻落实法规要求，从整体角度无死角、無盲点地开展质量保证工作，让法规抓手真正通过信息技术延伸至具体生产活动，并实现生产质量保证能随着法规的更新、改革而同步联动，需要对药品GMP法规逻辑的数字化开展探索。
借助新技术解决这一发展问题的有效途径之一就是数字化QA的运用。数字化依托科学风险评估并通过将法规逻辑加以算法化实现，把GMP条款“写”进数字化系统，将为企业QA人员提供有效的支援，充分地扩大内部自查自检范围，更加实时可靠地开展监督和复核工作，帮助企业在较高的质量保证水平下更充分地加深对其产品和过程理解，协调更多的人力资源以关注风险评估、问题根源分析和产品创新，从而在降低合规风险的同时从长远发展角度提升产业竞争力。药品生产数字化QA通过生产过程中的大数据对偏差、不良趋势和故障等进行及时预警，结合法规逻辑算法，提高发现风险问题的能力，推动实时在线管理作为事后管理的重要补充。通过无缝电子数据集采或录入，按照业务需要对数据进行关联分析和深度挖掘，为品种风险回顾、质量属性理解、工艺参数优化、管理运营改进等提供自动化辅助，方式更灵活、工作更高效。通过数字化的控制和实施过程所积累的高度格式化数据，可更便利地提炼隐含产品知识，用来指导持续改进和创新研发，实现生产全链条的不断精益化改善，推进品种生命周期的良性循环。 2 探索GMP法规逻辑的数字化
法规的具体要求往往是具有很强的逻辑性的，这与计算机代码有很多相似之处。GMP法规的数字化可以理解为GMP条款逻辑的算法化，也就是从GMP语言到软件代码语言的翻译过程。比如法规对药品生产中对于管理和操作人员资质（含学历、培训和卫生健康状况）的要求，就有可能通过系统的数据控制，在授权操作前对相关资质不符合要求情况发出提醒，使质量保证人员及时了解，或者对相关资质不符合人员的系统操作动作实行拦截；可以考虑采用电子化的批记录以减少混淆与人为差错，精准控制生产和检验人员的操作步骤，避免与预先设定好的经过批准的操作规程发生偏离。
本文通过选取若干条款要求为示例，通过利用电子化的药品生产数据探索计算机语言实施框架，分析采用数字化手段将法规条款内涵的合规要求加以自动化监督、预防和提醒。以下示例探索仅以概要论述为目的，并非面面俱到，实际应用中的算法框架应结合风险评估和企业实际情况具体问题具体分析。
2.1 举例1：产品放行规定的数字化探讨
根据药品生产质量管理规范第二百三十条的要求，数字化QA的算法逻辑设计可考虑对放行相关的电子数据加以监控和预审，对相应信息不完整或存有疑问的，及时提醒质量部门和授权人加以复核，必要时开展详细的质量风险评估（图1）。
此外，可考虑设置算法对生产检验过程产生的电子数据进行实时电子监控，出现偏差时自动抓取并推送质量保证相关模块，督促相应的调查确认。对于过程不符合放行要求，或部分需要放行审核的内容尚未经相关负责人电子签名确认等情况，可考虑设计逻辑限制，对违规放行的相关操作由系统加以拦截。
2.2 举例2：设备校准规定的数字化探讨
根据药品生产质量管理规范第九十条的要求，数字化QA的算法逻辑设计可考虑对按规定需要进行校准的设备进行校准状态的监控，并根据实际情况对即将超过校准有效期的设备进行电子标记，同时将该类预警推送至质量部门、工程部门和设备使用部门（图2）。
对于校准已失效的设备，算法可关注其在GMP体系中使用登记前进行阻止，并提醒相关负责岗位，对是否开展基于风险的调查评估或停用淘汰等相关操作进行确认，辅助数字化质量管理体系对设备全生命周期管理。
3 展望
在药品生命周期质量可靠保证基础上充分地理解产品属性和过程参数，最大限度地降低生产过程中污染和交叉污染以及混淆、差错等风险的原则，是药品上市许可持有人落实主体责任的重要前提。促进药品安全治理体系共建共享、互联互通，提高监管的预见性、靶向性、时效性，需要监管科学创新，需要法规逻辑数字化探索。运用大数据、物联网、5G、人工智能技术等对生产企业的“非现场监管”，应用“区块链”等技术加强监管对象的信用治理，是科学监管的发展方向，也对药品生产数字化质量保证提出了更高的要求。推进这一领域研究，有利于更加精准而且自动化地事前预警、事中控制、事后分析评价，对药品质量风险防控具有积极意义。
推进打造生产企业与监管衔接的在线平台，通过数据、模型和工具的结合，充分应用数字化QA风险防控信息数据，可以推动全社会对药品质量信任、信心的扎实回归。在药品生产数字化QA方面，上海药品审评核查中心跨前一步推进试点，希望通过服务产业充分研究新技术手段加强我市部分高风险药品生产企业药品质量风险的防控能力，探索可复制、可推广的监管科学研究成果。
作为药品管理相关的计算机化系统，运用数字化QA发挥自查自检作用，也需要对其相关的软硬件进行合理的设计和全面充分的评估。如果应用于药品生产GMP体系，则应在该套系统自身的生命周期内按照相关原则保证其验证状态，符合质量保证体系相关要求，其相应的调整改进也应纳入变更管理，加以全过程基于科学的质量风险管控。数字化QA涉及到的代码和算法设计、开发、测试、发布等实施过程，也应遵循相应的软硬件行业良好工作规范。为推进相关工作的规范化，上海药品审评核查中心和上海医药行业协会也在联合相关企业积极推进药品生产数字化质量保证相关团体标准的起草工作，以进一步促进上海市生物医药产业高质量健康发展。
参考文献
[1] 赵燕君， 柴雄， 周凤舞， 等. 信息化建设與监管业务的正向反馈模式实践研究[J]. 中国医药导刊， 2019， 21（1）： 37-42.
[2] 李桂桂， 张喆， 张京梅， 等. 国家药品智慧监管平台设计与研究[J]. 中国医药导刊， 2020， 22（10）： 718-722.
[3] 曹萌， 王冲， 付秋雁， 等. 新时代下药品监管模式的探讨与实践[J]. 上海医药， 2018， 39（3）： 5-9； 13.
[4] 桑凌岳， 丁薇丽， 周立新. 区块链技术在药品智慧监管的应用与思考[J]. 中国医药导刊， 2020， 22（9）： 659-660.
[5] 董正龙， 曹萌. 信息技术在生物制药工业中的应用[J]. 中国医药工业杂志， 2019， 50（11）： 1262-1267.
[6] 曹萌， 李建平. 基于品种的监管信息管理系统探索[J]. 中国新药与临床杂志， 2019， 38（4）： 210-214.