清道光十年（1830年），陈化成升任福建水师提督，驻守厦门，怒将侵入闽海的英国舰船驱逐出去。两年后，英国殖民者的军舰再次侵入我国东南沿海，是时，他已改任江南水师提督，负责扼守江南的门户江苏吴淞口。
　　吴淞口入口处建有东、西两炮台。东炮台设于南面，西炮台就在入海处，成掎角之势，地势险要。两江总督牛鉴和总兵王守元守卫东炮台，陈化成和参将周世荣守卫西炮台。
　　他积极备战，先后调集清军4000余人，配置各种火炮250多门，再沿黄浦江口西岸构筑防御阵地“土城”5公里，同时也加固了东炮台。
　　陈化成雄姿英发地同周世荣说：“这一战若能取胜，立下不朽之功，必受重奖。我俩的福气不浅呀！”
　　1842年6月10日，吴淞大战爆发。英军以7艘军舰、5只战船配合两团陆战队的兵力分头进攻东、西两炮台及江面上的清军船只。强敌当前，陈化成沉着督师，英勇还击，下令开炮1000多发，击毁敌旗舰和巡洋舰各一艘。6月13日，在三个时辰里他们又击伤英舰4艘，英军仓皇而逃。
　　东炮台的牛鉴得知前线告捷，企图分享胜利果实，莽撞挥兵进击，却被英军打得焦头烂额。6月16日，英军集合大小舰船百余艘，陆军万余人，进攻吴淞要塞。陈化成率5000官兵应战，开炮还击，击伤敌舰数艘。而牛鉴此时却从宝山脱逃，东炮台失陷，西炮台腹背受敌。英军乘胜一鼓作气，水陆两面夹攻西炮台。
　　西炮台孤军作战，形势急转直下。陈化成对将士们说：“我今日极力用兵，欲以死报国恩，汝等幸助我全忠节焉！”
　　可就在这危急之际，周世荣却向他请求一起逃离前线。陈化成听了怒不可遏，叱道：“庸奴，我看错了你！”
　　周世荣只身逃离，守军相继溃退。陈化成率亲兵数十人，高挂陈字帅旗于炮台前沿，坚守阵地。他身受7处重伤，仍秉旗促战，大呼：“毋畏！施炮！”一士兵牵马供陈化成后撤，他拒绝：“欲以死报国！”
　　敌军大队人马登岸，陈化成拔了佩刀应战，毫不畏怯，枪林弹雨中终被击倒。他高呼：“我不能复生，汝急免我首，奋身掷沟中！”他挣扎着站起来，手扶巨炮，挺直身子再次仆倒后捐躯，年67岁。同时殉难的还有守备韦印福、千总钱金玉等官兵。
　　敌兵登陆后经过惨烈肉搏，才占领了两炮台，上海与宝山也相继失陷。部将将陈化成的尸体匿于芦苇中，后收殓于嘉定城关帝庙。上海人民在吴淞和城内建起他的纪念堂，供奉他的塑像，每年4月他的生辰日都自发前去吊唁。
　　1992年，上海宝山建起了陈化成的纪念馆，赵朴初题写馆名并赋诗曰：“桃花红雨英雄血，碧海丹霞志士心。今日神州看奋起，陵园千古慰忠魂！”