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【摘 要】阿尔茨海默病（AD）是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，大多数学者认为β-淀粉样蛋白沉积使小胶质细胞活化引起脑内慢性炎症反应可能是AD发病的主要病理机制之一。本文就β-淀粉样蛋白介导的炎症反应与阿尔茨海默病神经元退变的研究进行综述。
【关键词】阿尔茨海默病；β-淀粉样蛋白；神经元退变
【文章编号】1004-7484（2014）07-4083-01
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease， AD）是一种以进行性认知障碍和记忆损害为主的中枢神经系统退行性疾病。其病理特征主要表现为：β-淀粉样蛋白（beta-amlyoid protein， Aβ）沉积、老年斑形成、Tau蛋白过度磷酸化，最终导致胆碱能神经细胞丢失[1]。研究认为Aβ是病因学危险因子，是各种因素引起AD的共同通路，能够通过多途径引起细胞发生炎症反应；Aβ沉积是AD颅内神经元退行性变的早期反应，但Aβ和胆碱能神经元功能丧失之间是否有直接的因果关系报道较少[2]。本文就Aβ介导的炎症反应与AD脑内神经元退变的研究作如下综述。
1 Aβ与胆碱能系统
很多学者提出了“胆碱能假说”：前脑基底胆碱能神经元的退变及大脑皮层和其他区域胆碱能递质的缺失是AD患者认知失常的主要原因[3]。研究发现AD患者脑脊液和脑组织中胆碱乙酰转移酶（ChAT）和乙酰胆碱酯酶（AChE）活性及ACh的合成、释放、摄取等功能下降，脑组织中胆碱能神经元数量减少，胆碱能受体（如M和N受体）密度降低，表明胆碱能系统功能障碍与AD患者认知功能下降有关，且Aβ抑制了ACh释放和合成，影响了ACh在突触部位的降解[4]。Aβ沉积引起的继发性慢性炎症反应是导致胆碱能神经元退行性变的重要原因，而Aβ对胆碱能神经元的毒性也并不比其他系统的神经元强。所以目前尚难明确胆碱能损伤与Aβ沉积之间的关系，但可以确定的是在AD中存在一个恶性循环，即中枢胆碱能耗竭增加Aβ的产生和神经毒性，而Aβ又进一步削弱胆碱能神经递质的效应[5]。
2 Aβ与小胶质细胞
最近，有学者在Aβ沉积中发现了被激活的小胶质细胞和炎症因子，同时抗炎症药物可缓解AD发病的过程[6]。小胶质细胞是中枢神经系统中主要参与炎性反应的细胞，它激活后可释放多种细胞因子、趋化因子、补体及其激活物，导致非特异性炎细胞浸润，产生慢性炎症，使神经系统受损[7]。目前研究认为Aβ能直接激活小胶质细胞，一方面激活的小胶质细胞能够吞噬清除斑块，具保护中枢神经的功能，同时Aβ的持续刺激会加速小胶质细胞衰老，导致小胶质细胞功能不良，吞噬清除Aβ及保护神经元的功能减弱；另一方面活化的小胶质细胞释放TNF-α等炎性分子，并产生细胞因子和神经毒性物质，从而损害神经元，退变死亡的神经元碎片及释放的有毒物质反过来诱导激活其他小胶质细胞，释放神经毒性物质和炎性细胞因子，从而形成一个不断增强的自身毒性环路[8]，使炎症反应不断增强，最终导致AD。同时，还有研究发现小胶质细胞的激活程度与发生淀粉样沉淀的演化程度相一致[9]。
3 Aβ与nAChRs
烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptors， nAChRs）在脑内的作用主要是调节神经元的兴奋性，进而调节一系列行为反应，特别是学习、记忆、注意力的保持等认知过程[10]。烟碱及其受体与Aβ间的相互作用，是否能延缓AD的发生、发展，目前此方面的研究并没有达到共识。研究发现烟碱可通过结合其受体而抑制神经细胞内Aβ所致的Caspase-3活化、ROS积聚、自由基及游离Ca2+增加，明显减轻Aβ引起的海马神经元凋亡。烟碱可结合并活化高亲和力的TrkA NGF受体，从而改善胆碱功能。有研究表明Aβ与神经元α7-nAChR具有高度亲和力，它们结合后，通过细胞的吞噬作用将Aβ摄入细胞，对胆碱能神经元产生毒性作用，造成胆碱能神经元死亡[11]。也有研究发现激活外周巨噬细胞α7-nAChR可减少炎性介质的分泌，从而抑制外周炎症反应[12]。
4 小结和展望
AD颅内炎症是Aβ介导的继发性反应，也是导致神经元退行性变得重要因素。小胶质细胞在致炎因素作用下被激活，分泌释放许多对神经元具有细胞毒性的产物，激活小胶质细胞α7-nAChR可减少炎症介质的分泌。尽管目前AD发病机制还不清楚，但大多数学者认为Aβ沉积激活小胶质细胞引起炎症反应，导致神经元丢失是AD的主要病理机制。因此AD与Aβ的关系以及小胶质细胞激活与炎性介质分泌在Aβ介导的炎性反应中的作用越来越受到关注，而激活胶质细胞α7-nACh对炎性介质表达和基因调控机制尚未解决，也是有待深入研究的关键问题。深入探讨Aβ介导的炎症反应与胆碱能神经元退变的关系必然将为寻找新的AD治疗途径和药物奠定坚实的基础。
参考文献
[1] Schenk D， Games K D， Mcconlogue L. The potential utility of transgenic mice harboring beta-amyloid precursor protein[J]. Neurobiol Aging， 1995， 16（4）： 711-718.
[2] Sisodia S S， St G P. gamma-Secretase， Notch， Abeta and Alzheimer's disease： where do the presenilins fit in？[J]. Nat Rev Neurosci， 2002， 3（4）： 281-290.
[3] Schliebs R， Arendt T. The cholinergic system in aging and neuronal degeneration[J]. Behav Brain Res， 2010. [4] Tohgi H， Abe T， Hashiguchi K， et al. Remarkable reduction in acetylcholine concentration in the cerebrospinal fluid from patients with Alzheimer type dementia[J]. Neurosci Lett， 1994， 177（1-2）： 139-142.
[5] Mcgeer P L， Mcgeer E G. Inflammation， autotoxicity and Alzheimer disease[J]. Neurobiol Aging， 2001， 22（6）： 799-809.
[6] Calafiore M， Battaglia G， Zappala A， et al. Progenitor cells from the adult mouse brain acquire a neuronal phenotype in response to beta-amyloid[J]. Neurobiol Aging， 2006， 27（4）： 606-613.
[7] Monje M L， Toda H， Palmer T D. Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis[J]. Science， 2003， 302（5651）： 1760-1765.
[8] Hanisch U K. Microglia as a source and target of cytokines[J]. Glia， 2002， 40（2）： 140-155.
[9] Villeda S， Wyss-Coray T. Microglia--a wrench in the running wheel？[J]. Neuron， 2008， 59（4）： 527-529.
[10] Liu Q， Wu J. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors serve as sensitive targets that mediate beta-amyloid neurotoxicity[J]. Acta Pharmacol Sin， 2006， 27（10）： 1277-1286.
[11] Nagele R G， D'Andrea M R， Anderson W J， et al. Intracellular accumulation of beta-amyloid（1-42） in neurons is facilitated by the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor in Alzheimer's disease[J]. Neuroscience， 2002， 110（2）： 199-211.
[12] Borovikova L V， Ivanova S， Nardi D， et al. Role of vagus nerve signaling in CNI-1493-mediated suppression of acute inflammation[J]. Auton Neurosci， 2000， 85（1-3）： 141-147.
作者简介：
廖国平（1987-），主管药师，硕士，研究方向：主要从事临床药学与医院中药制剂研究， Tel：18374763236， E-mail：liaoguoping1020@sina.com.
通信作者：
*邓芳文（1963-），男，副主任医师，研究方向：主要从事医院管理与小儿内科研究，Tel：0734-7221867， Email： dengfw123@126.com
【关键词】阿尔茨海默病；β-淀粉样蛋白；神经元退变
【文章编号】1004-7484（2014）07-4083-01
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease， AD）是一种以进行性认知障碍和记忆损害为主的中枢神经系统退行性疾病。其病理特征主要表现为：β-淀粉样蛋白（beta-amlyoid protein， Aβ）沉积、老年斑形成、Tau蛋白过度磷酸化，最终导致胆碱能神经细胞丢失[1]。研究认为Aβ是病因学危险因子，是各种因素引起AD的共同通路，能够通过多途径引起细胞发生炎症反应；Aβ沉积是AD颅内神经元退行性变的早期反应，但Aβ和胆碱能神经元功能丧失之间是否有直接的因果关系报道较少[2]。本文就Aβ介导的炎症反应与AD脑内神经元退变的研究作如下综述。
1 Aβ与胆碱能系统
很多学者提出了“胆碱能假说”：前脑基底胆碱能神经元的退变及大脑皮层和其他区域胆碱能递质的缺失是AD患者认知失常的主要原因[3]。研究发现AD患者脑脊液和脑组织中胆碱乙酰转移酶（ChAT）和乙酰胆碱酯酶（AChE）活性及ACh的合成、释放、摄取等功能下降，脑组织中胆碱能神经元数量减少，胆碱能受体（如M和N受体）密度降低，表明胆碱能系统功能障碍与AD患者认知功能下降有关，且Aβ抑制了ACh释放和合成，影响了ACh在突触部位的降解[4]。Aβ沉积引起的继发性慢性炎症反应是导致胆碱能神经元退行性变的重要原因，而Aβ对胆碱能神经元的毒性也并不比其他系统的神经元强。所以目前尚难明确胆碱能损伤与Aβ沉积之间的关系，但可以确定的是在AD中存在一个恶性循环，即中枢胆碱能耗竭增加Aβ的产生和神经毒性，而Aβ又进一步削弱胆碱能神经递质的效应[5]。
2 Aβ与小胶质细胞
最近，有学者在Aβ沉积中发现了被激活的小胶质细胞和炎症因子，同时抗炎症药物可缓解AD发病的过程[6]。小胶质细胞是中枢神经系统中主要参与炎性反应的细胞，它激活后可释放多种细胞因子、趋化因子、补体及其激活物，导致非特异性炎细胞浸润，产生慢性炎症，使神经系统受损[7]。目前研究认为Aβ能直接激活小胶质细胞，一方面激活的小胶质细胞能够吞噬清除斑块，具保护中枢神经的功能，同时Aβ的持续刺激会加速小胶质细胞衰老，导致小胶质细胞功能不良，吞噬清除Aβ及保护神经元的功能减弱；另一方面活化的小胶质细胞释放TNF-α等炎性分子，并产生细胞因子和神经毒性物质，从而损害神经元，退变死亡的神经元碎片及释放的有毒物质反过来诱导激活其他小胶质细胞，释放神经毒性物质和炎性细胞因子，从而形成一个不断增强的自身毒性环路[8]，使炎症反应不断增强，最终导致AD。同时，还有研究发现小胶质细胞的激活程度与发生淀粉样沉淀的演化程度相一致[9]。
3 Aβ与nAChRs
烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptors， nAChRs）在脑内的作用主要是调节神经元的兴奋性，进而调节一系列行为反应，特别是学习、记忆、注意力的保持等认知过程[10]。烟碱及其受体与Aβ间的相互作用，是否能延缓AD的发生、发展，目前此方面的研究并没有达到共识。研究发现烟碱可通过结合其受体而抑制神经细胞内Aβ所致的Caspase-3活化、ROS积聚、自由基及游离Ca2+增加，明显减轻Aβ引起的海马神经元凋亡。烟碱可结合并活化高亲和力的TrkA NGF受体，从而改善胆碱功能。有研究表明Aβ与神经元α7-nAChR具有高度亲和力，它们结合后，通过细胞的吞噬作用将Aβ摄入细胞，对胆碱能神经元产生毒性作用，造成胆碱能神经元死亡[11]。也有研究发现激活外周巨噬细胞α7-nAChR可减少炎性介质的分泌，从而抑制外周炎症反应[12]。
4 小结和展望
AD颅内炎症是Aβ介导的继发性反应，也是导致神经元退行性变得重要因素。小胶质细胞在致炎因素作用下被激活，分泌释放许多对神经元具有细胞毒性的产物，激活小胶质细胞α7-nAChR可减少炎症介质的分泌。尽管目前AD发病机制还不清楚，但大多数学者认为Aβ沉积激活小胶质细胞引起炎症反应，导致神经元丢失是AD的主要病理机制。因此AD与Aβ的关系以及小胶质细胞激活与炎性介质分泌在Aβ介导的炎性反应中的作用越来越受到关注，而激活胶质细胞α7-nACh对炎性介质表达和基因调控机制尚未解决，也是有待深入研究的关键问题。深入探讨Aβ介导的炎症反应与胆碱能神经元退变的关系必然将为寻找新的AD治疗途径和药物奠定坚实的基础。
参考文献
[1] Schenk D， Games K D， Mcconlogue L. The potential utility of transgenic mice harboring beta-amyloid precursor protein[J]. Neurobiol Aging， 1995， 16（4）： 711-718.
[2] Sisodia S S， St G P. gamma-Secretase， Notch， Abeta and Alzheimer's disease： where do the presenilins fit in？[J]. Nat Rev Neurosci， 2002， 3（4）： 281-290.
[3] Schliebs R， Arendt T. The cholinergic system in aging and neuronal degeneration[J]. Behav Brain Res， 2010. [4] Tohgi H， Abe T， Hashiguchi K， et al. Remarkable reduction in acetylcholine concentration in the cerebrospinal fluid from patients with Alzheimer type dementia[J]. Neurosci Lett， 1994， 177（1-2）： 139-142.
[5] Mcgeer P L， Mcgeer E G. Inflammation， autotoxicity and Alzheimer disease[J]. Neurobiol Aging， 2001， 22（6）： 799-809.
[6] Calafiore M， Battaglia G， Zappala A， et al. Progenitor cells from the adult mouse brain acquire a neuronal phenotype in response to beta-amyloid[J]. Neurobiol Aging， 2006， 27（4）： 606-613.
[7] Monje M L， Toda H， Palmer T D. Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis[J]. Science， 2003， 302（5651）： 1760-1765.
[8] Hanisch U K. Microglia as a source and target of cytokines[J]. Glia， 2002， 40（2）： 140-155.
[9] Villeda S， Wyss-Coray T. Microglia--a wrench in the running wheel？[J]. Neuron， 2008， 59（4）： 527-529.
[10] Liu Q， Wu J. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors serve as sensitive targets that mediate beta-amyloid neurotoxicity[J]. Acta Pharmacol Sin， 2006， 27（10）： 1277-1286.
[11] Nagele R G， D'Andrea M R， Anderson W J， et al. Intracellular accumulation of beta-amyloid（1-42） in neurons is facilitated by the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor in Alzheimer's disease[J]. Neuroscience， 2002， 110（2）： 199-211.
[12] Borovikova L V， Ivanova S， Nardi D， et al. Role of vagus nerve signaling in CNI-1493-mediated suppression of acute inflammation[J]. Auton Neurosci， 2000， 85（1-3）： 141-147.
作者简介：
廖国平（1987-），主管药师，硕士，研究方向：主要从事临床药学与医院中药制剂研究， Tel：18374763236， E-mail：liaoguoping1020@sina.com.
通信作者：
*邓芳文（1963-），男，副主任医师，研究方向：主要从事医院管理与小儿内科研究，Tel：0734-7221867， Email： dengfw123@126.com