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摘要：“Cocktail”鸡尾酒探针药物法是一种给予两种或多种的探针药物的方法。“Cocktail”探针药物法作为一种快速、有效的评价药物对CYP450酶活性影响的方法，有着不可替代的优势和广阔的应用前景。本文综述了国内外运用“Cocktail”探针药物法评价其在人体和动物中CYP450酶应用，了解此方面的研究进展。
关键词：Cocktail；探针药物法；动物模型；
探针药物法即某些经细胞色素P450代谢的药，以其代谢物与原型药的比例或速率衡量酶代谢能力变化的方法。最初主要评价药物在体内代谢方面的相互作用。现在“Cocktail”探针药物法则应用更为广泛，它可以用于体内外细胞色素P450酶的代谢活性。对体内药物代谢活性的定量测定更具有广泛的应用价值。它可以用于研究代谢酶活性与疾病之间的关系，研究药物间的相互作用，同时也可以应用在遗传变异的研究中。不仅如此，随着多种新的探针药物组合出现，该方法也在临床研究中得到了应用。如使用“Cocktail”探针药物来证明某些疾病的假说和评价肾功能的改变等[1]。
1.“Cocktail”探针的方法学研究特点
“Cocktail”探针用于体内药物酶代谢研究，可以采用探针药物的清除率或者探针药物与代谢产物在血浆中，尿液中和唾液中的浓度比值等指标来评价酶的活性，采用液相色谱或者液相色谱质谱串联法进行测定[2]。
一个理想的用于体内药物代谢酶活性测定的“Cocktail”探针要求具备以下条件[3]：
（1） 探针药物可得而且易得，能被特定的亚型催化或者即使被几种亚型催化但已确知其各种代谢途径及产物。
（2） 为有效的评估同时使用探针底物后的药动学变化，必须保证每种探针药物有选择地作用于一种同工酶，具有高度敏感性，即使被其他几种亚型催化但已确知其各种代谢途径及产物。
（3） 在抑制药存在的条件下，探针药物在高浓度下仍维持其作用专属性，不发生对其他同工酶的抑制作用。
（4） 活体中在给予的剂量下其代谢应遵循一级动力学变化，并且其代谢不受肝血流和蛋白结合的影响。
（5） 给药和采量应简单和无损害，在给药剂量下应确保安全。
（6） 在给予的剂量下应对所检测的亚型的活性无影响。
（7） 不存在对潜在的对分析方法的干扰。
2.“Cocktail”探针的应用
2.1. 探针法在国外应用
细胞色素P450酶系是人体内最重要的药物代谢酶，它由一系列的同工酶组成。与药物代谢相关的同工酶有CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，
3A4[2]。据西北大学王玲玲等报道，其中有55%的药物是由CYP3A4代谢，20%由CYP2D6代谢，20%经CYP2C9和CYP2C19代谢。细胞色素P450可受多种因素的影响，尤其是药物，可显著影响药酶的活性，使其诱导或抑制，并加速或缓解底物和其他药物的代谢，这些构成了药物体内的过程和药物相互作用的主要机制[4]。
探针药物法是指某些经P450代谢的药物，以其代谢物和原型药的比例或者速率来衡量酶代谢能力变化的方法。在细胞色素P450中，研究药物代谢酶的活性和评价药物间是否存在相互作用。药物探针法直接测定体内药物酶代谢活性，它不仅考虑了基因还考虑了环境因素对代谢酶活性的影响，鸡尾酒探针可以同时评价多种药物代谢酶的活性，它与单独使用一种探针药相比具有很多的优点，如可以降低个体内和个体间的药物代谢酶活性变异的影响，同时还可以缩短分析周期降低实验费用。使用“Cocktail”探针法评价药物酶在体内主要药物代谢酶的作用成为了药物间相互作用的一个筛选工具。一般首先要进行体外实验，如果发现该药物抑制或诱导主要酶代谢产物，则进行体内试验。如Shelepova T等人采用经过验证有效的“5+1 Cocktail”（右美沙芬，咖啡因，奥美拉唑，咪达唑仑，华法林和维生素K）评价三相口服避孕药对几种药物代谢酶活性的影响，结果发现口服避孕药后CYP1A2和CYP2C19的活性降低[5]。
2.2.探针法在国内的应用
“Cocktail”探针在我国也用于评价中药制剂是否改变CYP的活性，如使用Cocktail评价藤黄酸对肝细胞色素P450酶亚型的影响：采用咖啡因，氯唑沙宗和氨苯砜3种Cocktail探针药物的测定方法进行改进，研究藤黄酸对3种主要代谢酶CYP1A2，CYP3A4和CYP2E1活性的影响，结果发现藤黄酸对CYP1A2，CYP3A4无明显差异，但对CYP2E1亚型具有明显的诱导作用，使该亚型的活性明显增强[6]。振源胶囊在对大鼠CYP1A2有诱导作用，对CYP3A4有抑制作用，而对CYP2E1无明显作用[7]。天津第一中心医院药剂科王铮等人评价出黄芩对大鼠CYP1A2有明显的抑制作用，对CYP2C9有诱导作用[8]。在用Cocktail探针法研究雷公藤对P450的影响实验中，发现对大鼠的CYP2C19和CYP3A4有抑制作用[9]。对2D6酶的研究很多，CYP2D6酶的活性呈双峰分布，提示人群中显性和隐性等位基因的存在。刘高峰等人研究中表明，丹参注射液对家兔的CYP2D6有抑制作用，对CYP1A2和CYP3A4的影响不显著。提示临床应用丹参注射液时，应关注其对CYP2D6的抑制作用，避免联合用药引发的药物相处作用，促进临床的合理用药[10]。CYP2E亚家族仅包括一个基因，是毒理学中一个重要的酶。CYP2E1（二甲基亚硝胺、N-去甲基酶），负责许多挥发性麻醉药的代谢。异烟肼和乙醇可诱导CYP2E1，大黄对CYP2E1具有诱导作用[11]。CYP3A4是肝内最常见最丰富的细胞色素亚家族，在灯盏花素对大鼠CYP3A4体内活性实验中，以咪达唑仑为作为探针药，结果发现灯盏花可明显抑制大鼠CYP3A4的体内活性[12]。因此这些药物与其有影响的酶底物合用时很可能会发生互相作用。 2.3研究药物代谢酶与疾病之间的关系
许多疾病状态都可以改变药物代谢酶的活性，Liu S等采用氯唑沙宗，咖啡因，氨苯砜，美芬妥英和异喹呱组成的“Cocktail”探针进行研究发现：进行肾移植手术30天内，患者CYP2E1明显升高，而CYP2C19的活性明显下降，30天后CYP2D6仍不能恢复到正常水平[13]。
2.4在体内药物代谢酶的测定
在细胞色素P450种有6个重要的亚型。最近，FDA，EUFEPS和美国内外科医师协会的建议认为体内药物代谢和相互作用的研究中，胆茶碱是CYP1A2最理想的探针，然后是咖啡因。
华法林是CYP2C9最理想的探针，接下来是甲苯磺丁脲和苯妥因；CYP2D6是右美沙芬；CYP3A4是咪达唑仑和司法他汀；CYP2C19是奥美拉唑；CYP2E1是氯唑沙宗[14，15]。
3.探针药物在动物模型中的代谢
张宾、高志卿用探针药物研究黄芪对大鼠CYP450活性的影响实验中，他们按200mg/kg体重腹腔注射2%四氧嘧啶来诱发糖尿病大鼠模型，应用氯唑沙宗作为CYP2E1的探针药物，通过HPLC检测探针药物的代谢来评价中药黄芪对肝药酶活性是否有影响。同时，由于四氧嘧啶对肝脏有潜在损伤，所以测定GPT可以监测有无肝损伤。结果表明，给药组动物血液中的氯唑沙宗的含量与模型组合空白组的含量无明显的差异（P﹥0.05），黄芪对CYP2E1活性无明显影响[16]。探针药物咪达唑仑有限采样法预测赶损伤大鼠CYP3A代谢活性的研究实验中，朱学慧等人采用CYP3A4选择性抑制剂酮康唑模拟大鼠肝脏功能减低，并静脉注射咪达唑仑后若干时间点收集血浆样品并检测咪达唑仑的浓度，经逐步回归分析和Jack-knife验证建立LSS模型[17]。并且在他们另一个实验中，用四氯化碳溶液造成大鼠不同程度的干损伤，以咪达唑仑作为探针药，建立LSS模型，评价肝损伤状态下CYP3A4酶活性的代谢情况[18]。在康晓琳等人的实验中，采用白酒灌胃法复制大鼠酒精性肝损伤模型，采用肝脏组织HE染色法及血清中ALT和AST水平测定检测大鼠肝损伤情况，通过热板实验判断探针药氯唑沙宗镇痛效应的变化，从而反映氯唑沙宗的特异性代谢酶CYP2E1代谢活性的变化。结论指出白酒灌胃法成功地复制了大鼠酒精性肝损伤模型，通过热板实验观察氯唑沙宗镇痛效应的变化可以作为判断CYP2E1代谢活力变化的一种方便、有效、快捷的方法[19]。
4.“Cocktail”探针法在细胞色素P450应用展望
目前欧美各国已经把CYP450及其同工酶的测定应用于新药的筛选以及代谢研究，并将其列为新药申报必须进行的一项实验。我国在改领域的研究还处于探索阶段，但该研究的重要性和意义已经被逐渐认知，在我国《新药审批办法》和《药物注册管理办法》中，已经要求新药研究中必须进行药物代谢酶的研究。另外，国家在《化学药物非临床药代动力学研究指导原则》中指出，对于创新药物，应观察药物对药物代谢酶，特别是细胞色素P450酶以及其同工酶的诱导或抑制作用。因此，简便快捷的鸡尾酒法将成为一个创新药物临床前药物代谢研究重要和常用的手段。
尽管最近对于人细胞色素P450酶的认识有很大进步，但仍需一种可靠方法来监测人类细胞色素P450的表达。使预测药物的相互作用和药物的代谢清除成为可能。病人所用药物的治疗指数窄时，可根据表型或基因型来指导用药剂量和减少毒性。个别人的细胞色素P450同工酶呈特殊形式的高表达时，可以筛选确定是否易于发生癌症或毒性。因此，研究人类细胞色素P450对于药物的治疗作用和预防多种疾病（如癌）有一定的效用。
4小结
综上所述，“Cocktail”探针药物法因其强大的分析能力和广泛适用性而被成功的应用。它是鉴定药物间是否存在相互作用最有效的方法。在体内应用“Cocktail”探针法就可以对药物的相互作用进行更快更早的定性，也为后期大量的临床应用提供指导，为给临床复方给药提供依据。现在它也成为了观察对个体CPY酶选择调节作用的一个有效的实验方法。
参考文献：
1. 刘颖，焦建杰，娄建石.“Cocktail”探针药物法的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2006，11（11）：1225-1229.
2. 刘高峰，郭兴蕾.中药对细胞色素P450调控作用的研究进展[J].中草药，2008，38（6）：487-493.
3. 樊慧蓉， 和凡， 刘昌孝. Cocktail探针药物法用于评价细胞色素P450同工酶影响的研究进展[J]. 中国药学杂志，2006；41（14）：678-90.
4. 刘高峰，甄立棉，杨芳. Cocktail探针药物在中药细胞色素P450酶代谢研究中的应用[N].医药导报，2009；28；8：1049-1052
5. Shelepova T，Nafziger AN，Victory J，et al.Effect of a tnphasic oral contraceptive on drugmetabolizing enzyme activity as measured by the validated cooperstown 5+1 cocktail[J].J Clin Pharmacol，2005；45：1413-21
6. 熊海伟，文红梅，徐勇智等.探针药评价藤黄酸对肝细胞色素P450酶亚型的影响[J].中药新药与临床药理，2010；01；21：40-43
7. 徐爱霞，贾海，袁继勇等.振源胶囊对细胞色素P450酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1的影响[J].中国药房，2010；35：3290-3292
8. 呼自顺，王铮，张弋等.Cocktail探针药物法评价黄芩对大鼠CYP450活性的影响[J].中国医院药学杂志，2010；2：108-110 9. 刘史佳，刘子修，周玲等.雷公藤活性成分对大树体内细胞色素P450酶活性的影响[N].中国药理学通报，2011；27（2）：276-280.
10. 刘高峰，甄立棉，黄丽军.丹参注射液对家兔体内CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4活性的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2010；7：775-780.
11. 陈荣，谢陶吟，邹素兰等.探针药物法测定大黄对大鼠肝细胞色素CYP2E1酶的影响[J].中国临床药学杂志，2009；18（2）：109-111.
12. 程春雷，游雪莆.细胞色素P4503A研究进展[M].国外医药抗生素分册，2004，25（3）：124-128.
13. 刘洁，韩晓文，李芹等.灯盏花素对大鼠CYP3A4体内活性的影响[J].时珍国医国药，2011；22（9）：2082-2084.
14. Food and Drug Administration. FDA Guidance for Industry： In vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies-Study Design， Data Analysis， and Recommendations for Dosing and labeling[S].Rockville，MD：FDA，2005
15. Tucker GT， Huang JB， Huang SM. Optimizing drug development：strategies to assess drug metabolism/transporter potential toward a consensus[J]. Clin Pharmacol Ther.2001；70：103-14
16. 张宾，高志卿.中药黄芪对糖尿病大鼠CYP450 2E1活性的影响[J].时珍国医国药，2008；19（4）：965-966.
17. 朱学慧，焦建解，张才丽等.探针药物咪达唑仑有限采样法预测抑制状态大鼠肝脏CYP3A代谢活性的研究[J].药学学报，2008；43（9）：905-911.
18. 朱学慧，焦建解，张才丽等.探针药物咪达唑仑有限采样法预测肝损伤大鼠CYP3A代谢活性的研究[J].中国药学杂志，2009；23：1777-1782.
19. 康晓琳，薛永志，徐秀举等.酒精性肝损伤过程中经CYP2E1代谢的探针药物氯唑沙宗镇痛效应的变化[N].包头医学院学报，2010；26（2）：1-3.
关键词：Cocktail；探针药物法；动物模型；
探针药物法即某些经细胞色素P450代谢的药，以其代谢物与原型药的比例或速率衡量酶代谢能力变化的方法。最初主要评价药物在体内代谢方面的相互作用。现在“Cocktail”探针药物法则应用更为广泛，它可以用于体内外细胞色素P450酶的代谢活性。对体内药物代谢活性的定量测定更具有广泛的应用价值。它可以用于研究代谢酶活性与疾病之间的关系，研究药物间的相互作用，同时也可以应用在遗传变异的研究中。不仅如此，随着多种新的探针药物组合出现，该方法也在临床研究中得到了应用。如使用“Cocktail”探针药物来证明某些疾病的假说和评价肾功能的改变等[1]。
1.“Cocktail”探针的方法学研究特点
“Cocktail”探针用于体内药物酶代谢研究，可以采用探针药物的清除率或者探针药物与代谢产物在血浆中，尿液中和唾液中的浓度比值等指标来评价酶的活性，采用液相色谱或者液相色谱质谱串联法进行测定[2]。
一个理想的用于体内药物代谢酶活性测定的“Cocktail”探针要求具备以下条件[3]：
（1） 探针药物可得而且易得，能被特定的亚型催化或者即使被几种亚型催化但已确知其各种代谢途径及产物。
（2） 为有效的评估同时使用探针底物后的药动学变化，必须保证每种探针药物有选择地作用于一种同工酶，具有高度敏感性，即使被其他几种亚型催化但已确知其各种代谢途径及产物。
（3） 在抑制药存在的条件下，探针药物在高浓度下仍维持其作用专属性，不发生对其他同工酶的抑制作用。
（4） 活体中在给予的剂量下其代谢应遵循一级动力学变化，并且其代谢不受肝血流和蛋白结合的影响。
（5） 给药和采量应简单和无损害，在给药剂量下应确保安全。
（6） 在给予的剂量下应对所检测的亚型的活性无影响。
（7） 不存在对潜在的对分析方法的干扰。
2.“Cocktail”探针的应用
2.1. 探针法在国外应用
细胞色素P450酶系是人体内最重要的药物代谢酶，它由一系列的同工酶组成。与药物代谢相关的同工酶有CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，
3A4[2]。据西北大学王玲玲等报道，其中有55%的药物是由CYP3A4代谢，20%由CYP2D6代谢，20%经CYP2C9和CYP2C19代谢。细胞色素P450可受多种因素的影响，尤其是药物，可显著影响药酶的活性，使其诱导或抑制，并加速或缓解底物和其他药物的代谢，这些构成了药物体内的过程和药物相互作用的主要机制[4]。
探针药物法是指某些经P450代谢的药物，以其代谢物和原型药的比例或者速率来衡量酶代谢能力变化的方法。在细胞色素P450中，研究药物代谢酶的活性和评价药物间是否存在相互作用。药物探针法直接测定体内药物酶代谢活性，它不仅考虑了基因还考虑了环境因素对代谢酶活性的影响，鸡尾酒探针可以同时评价多种药物代谢酶的活性，它与单独使用一种探针药相比具有很多的优点，如可以降低个体内和个体间的药物代谢酶活性变异的影响，同时还可以缩短分析周期降低实验费用。使用“Cocktail”探针法评价药物酶在体内主要药物代谢酶的作用成为了药物间相互作用的一个筛选工具。一般首先要进行体外实验，如果发现该药物抑制或诱导主要酶代谢产物，则进行体内试验。如Shelepova T等人采用经过验证有效的“5+1 Cocktail”（右美沙芬，咖啡因，奥美拉唑，咪达唑仑，华法林和维生素K）评价三相口服避孕药对几种药物代谢酶活性的影响，结果发现口服避孕药后CYP1A2和CYP2C19的活性降低[5]。
2.2.探针法在国内的应用
“Cocktail”探针在我国也用于评价中药制剂是否改变CYP的活性，如使用Cocktail评价藤黄酸对肝细胞色素P450酶亚型的影响：采用咖啡因，氯唑沙宗和氨苯砜3种Cocktail探针药物的测定方法进行改进，研究藤黄酸对3种主要代谢酶CYP1A2，CYP3A4和CYP2E1活性的影响，结果发现藤黄酸对CYP1A2，CYP3A4无明显差异，但对CYP2E1亚型具有明显的诱导作用，使该亚型的活性明显增强[6]。振源胶囊在对大鼠CYP1A2有诱导作用，对CYP3A4有抑制作用，而对CYP2E1无明显作用[7]。天津第一中心医院药剂科王铮等人评价出黄芩对大鼠CYP1A2有明显的抑制作用，对CYP2C9有诱导作用[8]。在用Cocktail探针法研究雷公藤对P450的影响实验中，发现对大鼠的CYP2C19和CYP3A4有抑制作用[9]。对2D6酶的研究很多，CYP2D6酶的活性呈双峰分布，提示人群中显性和隐性等位基因的存在。刘高峰等人研究中表明，丹参注射液对家兔的CYP2D6有抑制作用，对CYP1A2和CYP3A4的影响不显著。提示临床应用丹参注射液时，应关注其对CYP2D6的抑制作用，避免联合用药引发的药物相处作用，促进临床的合理用药[10]。CYP2E亚家族仅包括一个基因，是毒理学中一个重要的酶。CYP2E1（二甲基亚硝胺、N-去甲基酶），负责许多挥发性麻醉药的代谢。异烟肼和乙醇可诱导CYP2E1，大黄对CYP2E1具有诱导作用[11]。CYP3A4是肝内最常见最丰富的细胞色素亚家族，在灯盏花素对大鼠CYP3A4体内活性实验中，以咪达唑仑为作为探针药，结果发现灯盏花可明显抑制大鼠CYP3A4的体内活性[12]。因此这些药物与其有影响的酶底物合用时很可能会发生互相作用。 2.3研究药物代谢酶与疾病之间的关系
许多疾病状态都可以改变药物代谢酶的活性，Liu S等采用氯唑沙宗，咖啡因，氨苯砜，美芬妥英和异喹呱组成的“Cocktail”探针进行研究发现：进行肾移植手术30天内，患者CYP2E1明显升高，而CYP2C19的活性明显下降，30天后CYP2D6仍不能恢复到正常水平[13]。
2.4在体内药物代谢酶的测定
在细胞色素P450种有6个重要的亚型。最近，FDA，EUFEPS和美国内外科医师协会的建议认为体内药物代谢和相互作用的研究中，胆茶碱是CYP1A2最理想的探针，然后是咖啡因。
华法林是CYP2C9最理想的探针，接下来是甲苯磺丁脲和苯妥因；CYP2D6是右美沙芬；CYP3A4是咪达唑仑和司法他汀；CYP2C19是奥美拉唑；CYP2E1是氯唑沙宗[14，15]。
3.探针药物在动物模型中的代谢
张宾、高志卿用探针药物研究黄芪对大鼠CYP450活性的影响实验中，他们按200mg/kg体重腹腔注射2%四氧嘧啶来诱发糖尿病大鼠模型，应用氯唑沙宗作为CYP2E1的探针药物，通过HPLC检测探针药物的代谢来评价中药黄芪对肝药酶活性是否有影响。同时，由于四氧嘧啶对肝脏有潜在损伤，所以测定GPT可以监测有无肝损伤。结果表明，给药组动物血液中的氯唑沙宗的含量与模型组合空白组的含量无明显的差异（P﹥0.05），黄芪对CYP2E1活性无明显影响[16]。探针药物咪达唑仑有限采样法预测赶损伤大鼠CYP3A代谢活性的研究实验中，朱学慧等人采用CYP3A4选择性抑制剂酮康唑模拟大鼠肝脏功能减低，并静脉注射咪达唑仑后若干时间点收集血浆样品并检测咪达唑仑的浓度，经逐步回归分析和Jack-knife验证建立LSS模型[17]。并且在他们另一个实验中，用四氯化碳溶液造成大鼠不同程度的干损伤，以咪达唑仑作为探针药，建立LSS模型，评价肝损伤状态下CYP3A4酶活性的代谢情况[18]。在康晓琳等人的实验中，采用白酒灌胃法复制大鼠酒精性肝损伤模型，采用肝脏组织HE染色法及血清中ALT和AST水平测定检测大鼠肝损伤情况，通过热板实验判断探针药氯唑沙宗镇痛效应的变化，从而反映氯唑沙宗的特异性代谢酶CYP2E1代谢活性的变化。结论指出白酒灌胃法成功地复制了大鼠酒精性肝损伤模型，通过热板实验观察氯唑沙宗镇痛效应的变化可以作为判断CYP2E1代谢活力变化的一种方便、有效、快捷的方法[19]。
4.“Cocktail”探针法在细胞色素P450应用展望
目前欧美各国已经把CYP450及其同工酶的测定应用于新药的筛选以及代谢研究，并将其列为新药申报必须进行的一项实验。我国在改领域的研究还处于探索阶段，但该研究的重要性和意义已经被逐渐认知，在我国《新药审批办法》和《药物注册管理办法》中，已经要求新药研究中必须进行药物代谢酶的研究。另外，国家在《化学药物非临床药代动力学研究指导原则》中指出，对于创新药物，应观察药物对药物代谢酶，特别是细胞色素P450酶以及其同工酶的诱导或抑制作用。因此，简便快捷的鸡尾酒法将成为一个创新药物临床前药物代谢研究重要和常用的手段。
尽管最近对于人细胞色素P450酶的认识有很大进步，但仍需一种可靠方法来监测人类细胞色素P450的表达。使预测药物的相互作用和药物的代谢清除成为可能。病人所用药物的治疗指数窄时，可根据表型或基因型来指导用药剂量和减少毒性。个别人的细胞色素P450同工酶呈特殊形式的高表达时，可以筛选确定是否易于发生癌症或毒性。因此，研究人类细胞色素P450对于药物的治疗作用和预防多种疾病（如癌）有一定的效用。
4小结
综上所述，“Cocktail”探针药物法因其强大的分析能力和广泛适用性而被成功的应用。它是鉴定药物间是否存在相互作用最有效的方法。在体内应用“Cocktail”探针法就可以对药物的相互作用进行更快更早的定性，也为后期大量的临床应用提供指导，为给临床复方给药提供依据。现在它也成为了观察对个体CPY酶选择调节作用的一个有效的实验方法。
参考文献：
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11. 陈荣，谢陶吟，邹素兰等.探针药物法测定大黄对大鼠肝细胞色素CYP2E1酶的影响[J].中国临床药学杂志，2009；18（2）：109-111.
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17. 朱学慧，焦建解，张才丽等.探针药物咪达唑仑有限采样法预测抑制状态大鼠肝脏CYP3A代谢活性的研究[J].药学学报，2008；43（9）：905-911.
18. 朱学慧，焦建解，张才丽等.探针药物咪达唑仑有限采样法预测肝损伤大鼠CYP3A代谢活性的研究[J].中国药学杂志，2009；23：1777-1782.
19. 康晓琳，薛永志，徐秀举等.酒精性肝损伤过程中经CYP2E1代谢的探针药物氯唑沙宗镇痛效应的变化[N].包头医学院学报，2010；26（2）：1-3.