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摘要
近年来癌症在治疗上有着巨大进步，但是开发一种具有新的抗癌模式的抗癌药，以此来用于抵抗抗癌药耐药性的出现仍然是目前最紧要的工作，这对未来抗癌药物的发展也有着相当重大的意义。越来越多的研究已经表明，一些抗菌肽对细菌有毒性，但对正常哺乳动物的细胞却没有毒性，对癌细胞有着广谱抗菌的效果。抗菌肽作为潜在临床抗生素的应用极大地提高了它的研究意义。带正电的抗菌肽（AMP）与带负电的细菌和癌细胞之间的静电吸引作用，是不是阳离子抗菌肽选择对细菌和癌细胞作用的原因？为什么有些宿主防御肽能够杀死癌细胞，而有些却不能？此外，关于抗菌肽抗菌活性的分子机制和抗癌活性的分子机制是不是相同的都是我们需要研究的问题。在这篇文章中，我们将回顾不同的抗菌肽对癌细胞的细胞毒活性的研究。
关键词：抗菌肽 抗癌 作用机制
【分类号】：R730.5
1.前言
现在癌症在治疗方式上有很大的进步，但在世界各地它仍然是发病率和死亡率较高的疾病之一。在美国，癌症是年龄小于85岁人群的一个主要死亡原因。此外，多种癌症，包括皮肤癌，前列腺癌，乳腺癌和肾癌的发病率也在不断增加。 “癌症”，其实是一大类恶性肿瘤的统称，所有形式的癌症都是源于异常细胞的生长，这些异常细胞是由于遗传或环境诱导下导致的基因突变[1]。化疗是治疗晚期癌症的首选，虽然部分癌症可以通过化疗和手术成功治疗，然而目前针对快速分裂的肿瘤细胞使用的传统化学药物，往往含有害的副作用，能损害健康细胞和组织。此外，那些作用于DNA的合成的化疗药物，对那些静态的或缓慢增殖的癌细胞是很难有治疗效果的。癌细胞也经常对化疗产生耐药性，包括药物的解毒酶和药物转运蛋白表达增加，改变药物与其靶点之间的作用和增加DNA损伤修复能力。所以研究一种新型药物，没有传统化疗药物的耐药性对正常细胞也没有损害，这对未来癌症的治疗将会有很大帮助。在这里，我们探讨一下抗菌肽（AMPS）的特性及一些作用机制。
2.抗菌肽的结构和功能特性
抗菌肽的结构和功能特性简要概括如下：1.不同的抗菌肽的氨基酸序列不同，二级结构也有很大的变化。2.抗菌肽一般都是阳离子的（在中性pH值里，净电荷从+2到+9不同）3.两亲性，抗菌肽能与脂质膜反应并造成破坏。4.大多数抗菌肽的长度都很短，大约含有5至40个氨基酸残基，但也有一小部分长的，包含40个以上氨基酸残基。5.这些肽中通常含有带正电荷的残基如；赖氨酸和精氨酸以及大量的疏水性残基。研究表明，所有D-氨基酸类似物都具有相同的活性，但对于天然L-肽有相反的活性，这个活性被用于改造抗菌肽去抵抗蛋白降解。目前可应用的传统的抗生素，通常是与一个特定的目标蛋白反应。与它们不同的是阳离子抗菌肽的靶点是细胞膜，借此入侵微生物，导致细胞裂解和死亡。因此，抗菌肽可能成为新一类的治疗药物，它们与现有的抗生素互补，细菌对其可能无法产生耐药性。
大部分线状抗菌肽在溶液中没有特定结构（除了LL-37，它是一种人类抗菌肽），这种环形的肽由于存在一个或多个半胱氨酸-半胱氨酸形成的二硫键，而具有β-折叠结构[2]。一些特殊的二级结构也能增强抗菌肽的两亲性，如α-螺旋，β-折叠，或延长的多聚螺旋线。在抗菌肽的作用机制中，两亲性被认为发挥了关键作用。此外它的一些物理化学性质，如：氨基酸序列，净电荷，两亲性，疏水性，低聚肽浓度和膜组合物也决定了抗菌肽的作用机制。
3.抗菌肽的作用机制
目前我们对抗菌肽的作用机制研究的还不够完善，主要观点有两种，一种是抗菌肽通过作用于细胞膜表面，形成跨膜孔道，进而破坏细胞膜的完整性达到杀伤肿瘤细胞的作用；另一种是抗菌肽直接进入细胞内部，作用于细胞内的特定靶点，干扰正常细胞的生长及代谢平衡，从而杀伤肿瘤细胞。这里简单介绍一下抗菌肽的胞膜损伤机制以及该机制的几种假设模型。（1）地毯模型：在地毯模型中，抗菌肽通过静电吸引集中在膜的表面，但它的疏水部分不插入细胞膜，在分子张力和疏水作用下改变细胞膜的流动性和厚度，当抗菌肽浓度达到一定值的时候，部分抗菌肽在细胞膜上瞬时打孔，导致细胞质内容物外漏进而引起细胞死亡。（2）环形孔隙模型；在环形孔隙模型中，抗菌肽的初始方向是靠近脂质双分子层的头部方向且与脂质双分子层平行，在这个方向中，螺旋的亲水一侧暴露于亲水的脂质体头部区域和水相外的双分子层，螺旋的疏水侧潜藏在膜的疏水内芯，去尽量减少净折叠过程中的自由能，当抗菌肽局部浓度增加达到膜的弯曲率程度，在膜表面上就形成环形孔了。（3）“桶板”模型；在“桶板”模型[中；抗菌肽通过跨膜方向插入细胞膜，然后聚集形成一个离子通道。（4）“洗涤剂”型模型；抗菌肽以类似于去垢剂的方式发挥作用[3]。开始时象“毡毯”模型一样覆盖在磷脂双分子层表面，当抗菌肽浓度够大时，在细胞膜上发生作用，磷脂双分子层被裂解成碎片，细胞死亡。还有一些其它模型，如下沉筏模型或分子电穿孔模型，虽然它们现在没有受到重视，但也有助于解释某种抗菌肽的抗菌活性。在下沉筏模型中，抗菌肽聚集在膜上，引进了膜的弯曲，导致了大量的质量不平衡，使抗菌肽下沉并在膜上产生瞬态穿孔。在分子电穿孔模型中，通过穿透膜形成孔进而形成电势差。
4.抗菌肽具有的抗癌前景
天然存在的抗菌肽代表第一個成功演变成化学形式的能够防御真核细胞的药物之一。经过测试发现在很多物种中存在抗菌肽，其中包括细菌，真菌，植物和动物。大量的天然肽和数以千计的合成肽已经被发现具有广谱抗菌活性。大多数抗菌肽都能杀死革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，而且这些抗菌肽已经被证实具有抗癌和抗病毒活性。它们有中和脂多糖（LPS）的能力，使免疫反应得到适当的补充。近年来常规抗生素的耐药性日益严重，这是一个涉及全球性公共健康的问题，因此人们急切的需要研发一种新的抗生素，这也激发了我们对抗菌肽研究的兴趣。
现在几种抗菌肽已经进入预临床和临床试验，用于促进伤口愈合，治疗囊性纤维化，导管部位的感染，痤疮，以及接受干细胞移植的患者。抗菌肽其除了抗菌活性外它的抗癌活性也很好，但不是所有的抗菌肽都能够杀死癌细胞，那些能杀死癌细胞的抗菌肽可以分为两大类：（一）能高效的杀死细菌和癌细胞，但与正常哺乳动物细胞不反应（二）对细菌，癌细胞和正常的哺乳动物细胞都有毒性。
相对于传统的抗癌药，抗菌肽对恶性肿瘤细胞有特异性，对正常细胞没有杀伤力，更克服了肿瘤细胞对传统抗癌药的耐药性。因此现在很多学习都致力于抗菌肽对癌细胞作用机制的研究以及癌细胞身上吸引抗菌肽优先选择它的特点。我们相信在不远的将来，无论从经济还是治疗效果上抗菌肽都会是作为抗癌药的一个良好选择。
参考文献：
[1] A. Jemal， R. Siegel， E. Ward， T. Murray， J. Xu， C. Smigal， M.J. Thun，
Cancer statistics， 2006， CA Cancer J. Clin. 56 （2006） 106–130.
[2] V. Dhople， A. Krukemeyer， A. Ramamoorthy， The human beta-defensin-
3， an antibacterial peptide with multiple biological functions， BBA.
Biomembranes 1758 （2006） 1499–1512.
[3] B. Bechinger， K. Lohner， Detergent-like actions of linear amphipathic cati-
onic antimicrobial peptides， BBA. Biomembranes 1758 （2006） 1529–1539.
近年来癌症在治疗上有着巨大进步，但是开发一种具有新的抗癌模式的抗癌药，以此来用于抵抗抗癌药耐药性的出现仍然是目前最紧要的工作，这对未来抗癌药物的发展也有着相当重大的意义。越来越多的研究已经表明，一些抗菌肽对细菌有毒性，但对正常哺乳动物的细胞却没有毒性，对癌细胞有着广谱抗菌的效果。抗菌肽作为潜在临床抗生素的应用极大地提高了它的研究意义。带正电的抗菌肽（AMP）与带负电的细菌和癌细胞之间的静电吸引作用，是不是阳离子抗菌肽选择对细菌和癌细胞作用的原因？为什么有些宿主防御肽能够杀死癌细胞，而有些却不能？此外，关于抗菌肽抗菌活性的分子机制和抗癌活性的分子机制是不是相同的都是我们需要研究的问题。在这篇文章中，我们将回顾不同的抗菌肽对癌细胞的细胞毒活性的研究。
关键词：抗菌肽 抗癌 作用机制
【分类号】：R730.5
1.前言
现在癌症在治疗方式上有很大的进步，但在世界各地它仍然是发病率和死亡率较高的疾病之一。在美国，癌症是年龄小于85岁人群的一个主要死亡原因。此外，多种癌症，包括皮肤癌，前列腺癌，乳腺癌和肾癌的发病率也在不断增加。 “癌症”，其实是一大类恶性肿瘤的统称，所有形式的癌症都是源于异常细胞的生长，这些异常细胞是由于遗传或环境诱导下导致的基因突变[1]。化疗是治疗晚期癌症的首选，虽然部分癌症可以通过化疗和手术成功治疗，然而目前针对快速分裂的肿瘤细胞使用的传统化学药物，往往含有害的副作用，能损害健康细胞和组织。此外，那些作用于DNA的合成的化疗药物，对那些静态的或缓慢增殖的癌细胞是很难有治疗效果的。癌细胞也经常对化疗产生耐药性，包括药物的解毒酶和药物转运蛋白表达增加，改变药物与其靶点之间的作用和增加DNA损伤修复能力。所以研究一种新型药物，没有传统化疗药物的耐药性对正常细胞也没有损害，这对未来癌症的治疗将会有很大帮助。在这里，我们探讨一下抗菌肽（AMPS）的特性及一些作用机制。
2.抗菌肽的结构和功能特性
抗菌肽的结构和功能特性简要概括如下：1.不同的抗菌肽的氨基酸序列不同，二级结构也有很大的变化。2.抗菌肽一般都是阳离子的（在中性pH值里，净电荷从+2到+9不同）3.两亲性，抗菌肽能与脂质膜反应并造成破坏。4.大多数抗菌肽的长度都很短，大约含有5至40个氨基酸残基，但也有一小部分长的，包含40个以上氨基酸残基。5.这些肽中通常含有带正电荷的残基如；赖氨酸和精氨酸以及大量的疏水性残基。研究表明，所有D-氨基酸类似物都具有相同的活性，但对于天然L-肽有相反的活性，这个活性被用于改造抗菌肽去抵抗蛋白降解。目前可应用的传统的抗生素，通常是与一个特定的目标蛋白反应。与它们不同的是阳离子抗菌肽的靶点是细胞膜，借此入侵微生物，导致细胞裂解和死亡。因此，抗菌肽可能成为新一类的治疗药物，它们与现有的抗生素互补，细菌对其可能无法产生耐药性。
大部分线状抗菌肽在溶液中没有特定结构（除了LL-37，它是一种人类抗菌肽），这种环形的肽由于存在一个或多个半胱氨酸-半胱氨酸形成的二硫键，而具有β-折叠结构[2]。一些特殊的二级结构也能增强抗菌肽的两亲性，如α-螺旋，β-折叠，或延长的多聚螺旋线。在抗菌肽的作用机制中，两亲性被认为发挥了关键作用。此外它的一些物理化学性质，如：氨基酸序列，净电荷，两亲性，疏水性，低聚肽浓度和膜组合物也决定了抗菌肽的作用机制。
3.抗菌肽的作用机制
目前我们对抗菌肽的作用机制研究的还不够完善，主要观点有两种，一种是抗菌肽通过作用于细胞膜表面，形成跨膜孔道，进而破坏细胞膜的完整性达到杀伤肿瘤细胞的作用；另一种是抗菌肽直接进入细胞内部，作用于细胞内的特定靶点，干扰正常细胞的生长及代谢平衡，从而杀伤肿瘤细胞。这里简单介绍一下抗菌肽的胞膜损伤机制以及该机制的几种假设模型。（1）地毯模型：在地毯模型中，抗菌肽通过静电吸引集中在膜的表面，但它的疏水部分不插入细胞膜，在分子张力和疏水作用下改变细胞膜的流动性和厚度，当抗菌肽浓度达到一定值的时候，部分抗菌肽在细胞膜上瞬时打孔，导致细胞质内容物外漏进而引起细胞死亡。（2）环形孔隙模型；在环形孔隙模型中，抗菌肽的初始方向是靠近脂质双分子层的头部方向且与脂质双分子层平行，在这个方向中，螺旋的亲水一侧暴露于亲水的脂质体头部区域和水相外的双分子层，螺旋的疏水侧潜藏在膜的疏水内芯，去尽量减少净折叠过程中的自由能，当抗菌肽局部浓度增加达到膜的弯曲率程度，在膜表面上就形成环形孔了。（3）“桶板”模型；在“桶板”模型[中；抗菌肽通过跨膜方向插入细胞膜，然后聚集形成一个离子通道。（4）“洗涤剂”型模型；抗菌肽以类似于去垢剂的方式发挥作用[3]。开始时象“毡毯”模型一样覆盖在磷脂双分子层表面，当抗菌肽浓度够大时，在细胞膜上发生作用，磷脂双分子层被裂解成碎片，细胞死亡。还有一些其它模型，如下沉筏模型或分子电穿孔模型，虽然它们现在没有受到重视，但也有助于解释某种抗菌肽的抗菌活性。在下沉筏模型中，抗菌肽聚集在膜上，引进了膜的弯曲，导致了大量的质量不平衡，使抗菌肽下沉并在膜上产生瞬态穿孔。在分子电穿孔模型中，通过穿透膜形成孔进而形成电势差。
4.抗菌肽具有的抗癌前景
天然存在的抗菌肽代表第一個成功演变成化学形式的能够防御真核细胞的药物之一。经过测试发现在很多物种中存在抗菌肽，其中包括细菌，真菌，植物和动物。大量的天然肽和数以千计的合成肽已经被发现具有广谱抗菌活性。大多数抗菌肽都能杀死革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，而且这些抗菌肽已经被证实具有抗癌和抗病毒活性。它们有中和脂多糖（LPS）的能力，使免疫反应得到适当的补充。近年来常规抗生素的耐药性日益严重，这是一个涉及全球性公共健康的问题，因此人们急切的需要研发一种新的抗生素，这也激发了我们对抗菌肽研究的兴趣。
现在几种抗菌肽已经进入预临床和临床试验，用于促进伤口愈合，治疗囊性纤维化，导管部位的感染，痤疮，以及接受干细胞移植的患者。抗菌肽其除了抗菌活性外它的抗癌活性也很好，但不是所有的抗菌肽都能够杀死癌细胞，那些能杀死癌细胞的抗菌肽可以分为两大类：（一）能高效的杀死细菌和癌细胞，但与正常哺乳动物细胞不反应（二）对细菌，癌细胞和正常的哺乳动物细胞都有毒性。
相对于传统的抗癌药，抗菌肽对恶性肿瘤细胞有特异性，对正常细胞没有杀伤力，更克服了肿瘤细胞对传统抗癌药的耐药性。因此现在很多学习都致力于抗菌肽对癌细胞作用机制的研究以及癌细胞身上吸引抗菌肽优先选择它的特点。我们相信在不远的将来，无论从经济还是治疗效果上抗菌肽都会是作为抗癌药的一个良好选择。
参考文献：
[1] A. Jemal， R. Siegel， E. Ward， T. Murray， J. Xu， C. Smigal， M.J. Thun，
Cancer statistics， 2006， CA Cancer J. Clin. 56 （2006） 106–130.
[2] V. Dhople， A. Krukemeyer， A. Ramamoorthy， The human beta-defensin-
3， an antibacterial peptide with multiple biological functions， BBA.
Biomembranes 1758 （2006） 1499–1512.
[3] B. Bechinger， K. Lohner， Detergent-like actions of linear amphipathic cati-
onic antimicrobial peptides， BBA. Biomembranes 1758 （2006） 1529–1539.