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【中图分类号】R587【文献标识码】A【文章编号】1632-5281（2015）6
【摘要】“黎明现象”普遍存在于1型和2型糖尿病患者，亦可见于正常、非糖尿病人群。随着动态血糖监测系统的应用，对“黎明现象”的深入探讨成为可能。其发生机制与胰岛素拮抗激素增多、胰岛素分泌不足等因素有关，对全天血糖产生影响，使HbA1c和24小时平均血糖升高。治疗措施包括应用胰岛素泵、睡前应用基础胰岛素和抑制胰高糖素效应的药物等。
【关键词】黎明现象；发生机制；治疗措施
学者们对黎明现象的研究最早可以追溯到上世纪三十年代。1981年，巴西学者Schmidt MI在一项针对1型糖尿病患者血糖变异性的研究中提出“黎明现象”并命名[1]。1984年，意大利Geremia B.Bolli教授证实“黎明现象”普遍存在于1型和2型糖尿病患者中[2]，同年证实这一现象亦可见于非糖尿病人群[3]。此后三十多年，对“黎明现象”进行了广泛的研究，其发生机制逐渐被人们解密，但由于缺乏有效的监测手段，其对糖尿病患者的影响尚无定论。随着动态血糖监测系统在临床的广泛应用，人们对“黎明现象”的深入探讨成为可能。2013年底，法国蒙彼利埃大学医学院Louis Monniner教授对“黎明现象”做了精确的定量分析，使黎明现象的定义更加确切：夜间血糖控制良好，也无低血糖发生，仅于黎明短时间内出现高血糖，空腹血糖高于夜间最低点血糖1.11mmol/L（20 mg/dl）以上可确诊[4]。
1. 空腹高血糖的原因
空腹高血糖的常见原因有四种，即黎明现象、Somogyi反应、降糖药物剂量不足和睡前加餐。这四种情况在处理上各不相同，需加以鉴别，否则选择错误的治疗方案，会进一步加重血糖紊乱。Somogyi反应：由于胰岛素或降糖药物过量导致低血糖，低血糖刺激体内的胰岛素拮抗激素胰高糖素、肾上腺素、糖皮质激素、生长激素等分泌增多，对抗胰岛素的降糖作用，从而使清晨空腹血糖增高。降糖药物剂量不足：常见原因是晚餐前或睡前的降糖药物剂量不足，不能有效地把夜间血糖控制在良好水平。鉴别以上情况最好的办法是采用动态血糖监测系统，通过描记24小时血糖曲线，区分空腹高血糖原因。
2. 黎明现象的发生机制
黎明现象的发生机制尚不清楚，可能与胰岛素拮抗激素增多、胰岛素分泌不足及其他因素有关。糖尿病是双激素异常疾病：参与血糖浓度调节的激素包括两大类：升糖激素和降糖激素，前者包括胰高糖素、生长激素、糖皮质激素、肾上腺素和甲状腺激素，后者只有胰岛素一种激素。这两大类激素通过对糖代谢途径中关键酶的诱导、激活或抑制来实现对血糖的精细调节。
2.1 胰岛素拮抗激素增多
2.1.1 胰高糖素
有文献报道清晨胰高糖素的过度升高是黎明现象的主要原因之一[4]。糖尿病是绝对或相对胰岛素缺乏和相对胰高糖素过多造成的慢性血糖升高为特征的代谢性疾病，胰岛素缺乏导致葡萄糖利用异常，胰高糖素过多导致葡萄糖产生增加，两种情况均可升高血糖水平。胰高糖素是最重要的胰岛素拮抗激素，正常人血糖升高时，胰岛素分泌增多，胰高糖素分泌受抑制，但血糖持续升高，胰岛素对胰高糖素的旁分泌抑制作用减弱。
多项研究显示，血糖与胰高糖素的分泌关系呈“U”形，低血糖可使胰高糖素水平迅速升高，血糖水平轻度升高会抑制胰高糖素分泌，而血糖显著升高会出现葡萄糖毒性，长期的高血糖可降低α细胞对血糖的敏感性，导致葡萄糖对胰高糖素分泌的抑制能力减弱甚至丧失，引起反常的高胰高糖素血症[5]，造成高血糖恶性循环。
2.1.2 生长激素（GH）和胰岛素样生长因子（IGF-1）
GH可促进肝糖异生、脂肪分解，使血中游离脂肪酸增加，抑制骨骼肌与脂肪组织摄取葡萄糖，产生胰岛素抵抗，从而使血糖升高[6]。
IGF-1在化学结构上与胰岛素相似，在调节血糖和胰岛素敏感性中发挥重要作用。GH 刺激肝、肾、肌肉等器官组织分泌IGF-1，通过IGF-1的介导实现其作用。IGF-1与胰岛素受体结合，发挥胰岛素样作用并增强胰岛素的敏感性，从而降低血糖水平[6]。
GH的基础分泌呈节律性的脉冲式释放，每1～4 h出现一次分泌脉冲，夜间分泌量约占全天分泌量的70%，觉醒状态下，分泌较少，进入慢波睡眠后分泌明显增加，入睡后1 h左右，血中浓度达到高峰，转入异相睡眠后，分泌又减少，即GH的分泌高峰出现在午夜熟睡后至黎明觉醒之前[6]。在1型糖尿病患者，夜间GH的分泌高峰是引起黎明现象最可能的原因。黎明时分GH分泌增多，尤其是GH介导的肝脏和肌肉胰岛素敏感性降低，是出现黎明现象的主要原因[8]。
2.1.3 糖皮质激素
糖皮质激素对糖代谢的影响主要是促进糖异生和糖原合成。糖皮质激素促进糖原合成所需酶的DNA转录和蛋白质合成；促进外周组织蛋白质分解，为糖异生提供底物；降低外周组织对胰岛素的敏感性，减少组织对葡萄糖的摄取和利用[9]。
糖皮质激素的分泌受下丘脑视交叉上核生物钟的控制，呈现昼夜节律，即在凌晨觉醒前分泌量达高峰，随后逐渐降低，午夜时分泌量最少，然后逐渐增加。在一天中，从凌晨4时到上午10时，糖皮质激素的分泌量约占全天分泌总量的75%[6]。因此，糖皮质激素也是产生黎明现象的原因之一。
2.2 胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗
胰岛素是体内唯一的降糖激素，糖尿病患者胰岛素分泌绝对或相对不足，血浆中的葡萄糖不能及时有效利用，造成血糖升高。胰岛素抵抗主要是指胰岛素的信号传导系统受损，使胰岛素的作用减弱，特别是合并肝脏胰岛素抵抗的患者。
2.3 其他
黎明现象的频率和严重程度与年龄相关[。患者的精神状态、黎明时的觉醒及睡眠深度等均可影响黎明时的血糖水平。 3. 黎明现象对血糖的影响
2013年底，法国蒙彼利埃大学医学院Louis Monniner教授公布了一项耗时8年的临床研究，对“黎明现象”做了精确的定量分析。该研究纳入292例非胰岛素治疗的2型糖尿病患者，分别接受连续3天的动态血糖监测，其中248例患者的数据为有效数据进入统计分析。研究发现黎明现象不仅影响空腹血糖，在很大程度上也影响早餐后血糖，对全天血糖产生影响[4]，使2型糖尿病患者的HbA1c和24小时平均血糖分别升高（0.39±0.12）%和（12.4±2.4）mg/dl，这种作用在糖尿病早期患者中更加明显。
4. 黎明现象的治疗措施
黎明现象是“高血糖引起高血糖”恶性循环的早期代谢改变，黎明现象诱导的高血糖不仅是出现在早餐前，在很大程度上，也影响早餐后血糖。随时间推移，在胰岛素抵抗的背景下，2型糖尿病患者空腹及早餐后高血糖将持续恶化，进一步损伤胰岛β细胞。因此，应该在2型糖尿病患者的HbA1c明显升高之前，尽早给予恰当治疗，使患者的餐前-餐后血糖水平接近正常，这有利于控制整体血糖水平，实现早期干预早期达标的目的。
研究发现，黎明现象的发生与是否使用口服降糖药无关，即使多种口服降糖药联合应用也不能充分控制黎明现象。因此，选择合适的治疗方案是研究热点。针对黎明现象的可能发生机制，有以下方案可供选择。
4.1 胰岛素泵的应用
胰岛素泵模拟人体正常胰岛的生理分泌节律，以基础输出量24 h持续向人体泵入胰岛素。预先设定胰岛素输注率，考虑到对抗黎明现象，黎明时分加大胰岛素输注率来预防黎明现象的出现。
4.2 抑制胰高糖素效应的药物
黎明现象极有可能出现在2型糖尿病的早期阶段，因为DPPIV抑制剂能发挥抑制胰高糖素释放的作用，对黎明现象有钝化效应，建议在2型糖尿病的早期阶段应用此类药物。
4.3 改善胰岛素敏感性药物
睡前服用二甲双胍能抑制肝糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，减少黎明现象的出现。
4.4 赛庚啶
赛庚啶通过其较强的抗组织胺与拮抗5-羟色胺的作用抑制垂体前叶分泌GH和ACTH而降低空腹高血糖。
综上所述，“黎明现象”普遍存在于1型和2型糖尿病患者，亦可见于正常、非糖尿病人群，发生机制与胰岛素拮抗激素增多、胰岛素分泌不足等因素有关，对全天血糖产生影响。我们可以采用多种措施对抗“黎明现象”。
参 考 文 献
[1] Schmidt MI， Hadji-Georgopoulos A， Rendell M， et al.The dawn phenomenon， an early morning glucose rise： implications for diabetic intraday blood glucose variation[J]. Diabetes Care， 1981，4（6）：579-585.
[2] Bolli GB， Gerich JE.The "dawn phenomenon"--a common occurrence in both non-insulin-dependent and insulin-dependent diabetes mellitus[J]. N Engl J Med， 1984，22；310（12）：746-750.
[3] Bolli GB， De Feo P， De Cosmo S，et al. Demonstration of a dawn phenomenon in normal human volunteers[J].Diabetes，1984，33（12）：1150-1153.
[4] Monnier L， Colette C， Dejager S，et al. Magnitude of the dawn phenomenon and its impact on the overall glucose exposure in type 2 diabetes： is this of concern？[J].Diabetes Care，2013，36（12）：4057-4062.
[5] Salehi A， Vieira E， Gylfe E.Paradoxical stimulation of glucagon secretion by high glucose concentrations[J].Diabetes， 2006，55：2318-2323.
[6] 姚泰.生理学[M].第2版.北京：人民卫生出版社， 2010：532-586.
【摘要】“黎明现象”普遍存在于1型和2型糖尿病患者，亦可见于正常、非糖尿病人群。随着动态血糖监测系统的应用，对“黎明现象”的深入探讨成为可能。其发生机制与胰岛素拮抗激素增多、胰岛素分泌不足等因素有关，对全天血糖产生影响，使HbA1c和24小时平均血糖升高。治疗措施包括应用胰岛素泵、睡前应用基础胰岛素和抑制胰高糖素效应的药物等。
【关键词】黎明现象；发生机制；治疗措施
学者们对黎明现象的研究最早可以追溯到上世纪三十年代。1981年，巴西学者Schmidt MI在一项针对1型糖尿病患者血糖变异性的研究中提出“黎明现象”并命名[1]。1984年，意大利Geremia B.Bolli教授证实“黎明现象”普遍存在于1型和2型糖尿病患者中[2]，同年证实这一现象亦可见于非糖尿病人群[3]。此后三十多年，对“黎明现象”进行了广泛的研究，其发生机制逐渐被人们解密，但由于缺乏有效的监测手段，其对糖尿病患者的影响尚无定论。随着动态血糖监测系统在临床的广泛应用，人们对“黎明现象”的深入探讨成为可能。2013年底，法国蒙彼利埃大学医学院Louis Monniner教授对“黎明现象”做了精确的定量分析，使黎明现象的定义更加确切：夜间血糖控制良好，也无低血糖发生，仅于黎明短时间内出现高血糖，空腹血糖高于夜间最低点血糖1.11mmol/L（20 mg/dl）以上可确诊[4]。
1. 空腹高血糖的原因
空腹高血糖的常见原因有四种，即黎明现象、Somogyi反应、降糖药物剂量不足和睡前加餐。这四种情况在处理上各不相同，需加以鉴别，否则选择错误的治疗方案，会进一步加重血糖紊乱。Somogyi反应：由于胰岛素或降糖药物过量导致低血糖，低血糖刺激体内的胰岛素拮抗激素胰高糖素、肾上腺素、糖皮质激素、生长激素等分泌增多，对抗胰岛素的降糖作用，从而使清晨空腹血糖增高。降糖药物剂量不足：常见原因是晚餐前或睡前的降糖药物剂量不足，不能有效地把夜间血糖控制在良好水平。鉴别以上情况最好的办法是采用动态血糖监测系统，通过描记24小时血糖曲线，区分空腹高血糖原因。
2. 黎明现象的发生机制
黎明现象的发生机制尚不清楚，可能与胰岛素拮抗激素增多、胰岛素分泌不足及其他因素有关。糖尿病是双激素异常疾病：参与血糖浓度调节的激素包括两大类：升糖激素和降糖激素，前者包括胰高糖素、生长激素、糖皮质激素、肾上腺素和甲状腺激素，后者只有胰岛素一种激素。这两大类激素通过对糖代谢途径中关键酶的诱导、激活或抑制来实现对血糖的精细调节。
2.1 胰岛素拮抗激素增多
2.1.1 胰高糖素
有文献报道清晨胰高糖素的过度升高是黎明现象的主要原因之一[4]。糖尿病是绝对或相对胰岛素缺乏和相对胰高糖素过多造成的慢性血糖升高为特征的代谢性疾病，胰岛素缺乏导致葡萄糖利用异常，胰高糖素过多导致葡萄糖产生增加，两种情况均可升高血糖水平。胰高糖素是最重要的胰岛素拮抗激素，正常人血糖升高时，胰岛素分泌增多，胰高糖素分泌受抑制，但血糖持续升高，胰岛素对胰高糖素的旁分泌抑制作用减弱。
多项研究显示，血糖与胰高糖素的分泌关系呈“U”形，低血糖可使胰高糖素水平迅速升高，血糖水平轻度升高会抑制胰高糖素分泌，而血糖显著升高会出现葡萄糖毒性，长期的高血糖可降低α细胞对血糖的敏感性，导致葡萄糖对胰高糖素分泌的抑制能力减弱甚至丧失，引起反常的高胰高糖素血症[5]，造成高血糖恶性循环。
2.1.2 生长激素（GH）和胰岛素样生长因子（IGF-1）
GH可促进肝糖异生、脂肪分解，使血中游离脂肪酸增加，抑制骨骼肌与脂肪组织摄取葡萄糖，产生胰岛素抵抗，从而使血糖升高[6]。
IGF-1在化学结构上与胰岛素相似，在调节血糖和胰岛素敏感性中发挥重要作用。GH 刺激肝、肾、肌肉等器官组织分泌IGF-1，通过IGF-1的介导实现其作用。IGF-1与胰岛素受体结合，发挥胰岛素样作用并增强胰岛素的敏感性，从而降低血糖水平[6]。
GH的基础分泌呈节律性的脉冲式释放，每1～4 h出现一次分泌脉冲，夜间分泌量约占全天分泌量的70%，觉醒状态下，分泌较少，进入慢波睡眠后分泌明显增加，入睡后1 h左右，血中浓度达到高峰，转入异相睡眠后，分泌又减少，即GH的分泌高峰出现在午夜熟睡后至黎明觉醒之前[6]。在1型糖尿病患者，夜间GH的分泌高峰是引起黎明现象最可能的原因。黎明时分GH分泌增多，尤其是GH介导的肝脏和肌肉胰岛素敏感性降低，是出现黎明现象的主要原因[8]。
2.1.3 糖皮质激素
糖皮质激素对糖代谢的影响主要是促进糖异生和糖原合成。糖皮质激素促进糖原合成所需酶的DNA转录和蛋白质合成；促进外周组织蛋白质分解，为糖异生提供底物；降低外周组织对胰岛素的敏感性，减少组织对葡萄糖的摄取和利用[9]。
糖皮质激素的分泌受下丘脑视交叉上核生物钟的控制，呈现昼夜节律，即在凌晨觉醒前分泌量达高峰，随后逐渐降低，午夜时分泌量最少，然后逐渐增加。在一天中，从凌晨4时到上午10时，糖皮质激素的分泌量约占全天分泌总量的75%[6]。因此，糖皮质激素也是产生黎明现象的原因之一。
2.2 胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗
胰岛素是体内唯一的降糖激素，糖尿病患者胰岛素分泌绝对或相对不足，血浆中的葡萄糖不能及时有效利用，造成血糖升高。胰岛素抵抗主要是指胰岛素的信号传导系统受损，使胰岛素的作用减弱，特别是合并肝脏胰岛素抵抗的患者。
2.3 其他
黎明现象的频率和严重程度与年龄相关[。患者的精神状态、黎明时的觉醒及睡眠深度等均可影响黎明时的血糖水平。 3. 黎明现象对血糖的影响
2013年底，法国蒙彼利埃大学医学院Louis Monniner教授公布了一项耗时8年的临床研究，对“黎明现象”做了精确的定量分析。该研究纳入292例非胰岛素治疗的2型糖尿病患者，分别接受连续3天的动态血糖监测，其中248例患者的数据为有效数据进入统计分析。研究发现黎明现象不仅影响空腹血糖，在很大程度上也影响早餐后血糖，对全天血糖产生影响[4]，使2型糖尿病患者的HbA1c和24小时平均血糖分别升高（0.39±0.12）%和（12.4±2.4）mg/dl，这种作用在糖尿病早期患者中更加明显。
4. 黎明现象的治疗措施
黎明现象是“高血糖引起高血糖”恶性循环的早期代谢改变，黎明现象诱导的高血糖不仅是出现在早餐前，在很大程度上，也影响早餐后血糖。随时间推移，在胰岛素抵抗的背景下，2型糖尿病患者空腹及早餐后高血糖将持续恶化，进一步损伤胰岛β细胞。因此，应该在2型糖尿病患者的HbA1c明显升高之前，尽早给予恰当治疗，使患者的餐前-餐后血糖水平接近正常，这有利于控制整体血糖水平，实现早期干预早期达标的目的。
研究发现，黎明现象的发生与是否使用口服降糖药无关，即使多种口服降糖药联合应用也不能充分控制黎明现象。因此，选择合适的治疗方案是研究热点。针对黎明现象的可能发生机制，有以下方案可供选择。
4.1 胰岛素泵的应用
胰岛素泵模拟人体正常胰岛的生理分泌节律，以基础输出量24 h持续向人体泵入胰岛素。预先设定胰岛素输注率，考虑到对抗黎明现象，黎明时分加大胰岛素输注率来预防黎明现象的出现。
4.2 抑制胰高糖素效应的药物
黎明现象极有可能出现在2型糖尿病的早期阶段，因为DPPIV抑制剂能发挥抑制胰高糖素释放的作用，对黎明现象有钝化效应，建议在2型糖尿病的早期阶段应用此类药物。
4.3 改善胰岛素敏感性药物
睡前服用二甲双胍能抑制肝糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，减少黎明现象的出现。
4.4 赛庚啶
赛庚啶通过其较强的抗组织胺与拮抗5-羟色胺的作用抑制垂体前叶分泌GH和ACTH而降低空腹高血糖。
综上所述，“黎明现象”普遍存在于1型和2型糖尿病患者，亦可见于正常、非糖尿病人群，发生机制与胰岛素拮抗激素增多、胰岛素分泌不足等因素有关，对全天血糖产生影响。我们可以采用多种措施对抗“黎明现象”。
参 考 文 献
[1] Schmidt MI， Hadji-Georgopoulos A， Rendell M， et al.The dawn phenomenon， an early morning glucose rise： implications for diabetic intraday blood glucose variation[J]. Diabetes Care， 1981，4（6）：579-585.
[2] Bolli GB， Gerich JE.The "dawn phenomenon"--a common occurrence in both non-insulin-dependent and insulin-dependent diabetes mellitus[J]. N Engl J Med， 1984，22；310（12）：746-750.
[3] Bolli GB， De Feo P， De Cosmo S，et al. Demonstration of a dawn phenomenon in normal human volunteers[J].Diabetes，1984，33（12）：1150-1153.
[4] Monnier L， Colette C， Dejager S，et al. Magnitude of the dawn phenomenon and its impact on the overall glucose exposure in type 2 diabetes： is this of concern？[J].Diabetes Care，2013，36（12）：4057-4062.
[5] Salehi A， Vieira E， Gylfe E.Paradoxical stimulation of glucagon secretion by high glucose concentrations[J].Diabetes， 2006，55：2318-2323.
[6] 姚泰.生理学[M].第2版.北京：人民卫生出版社， 2010：532-586.