【摘 要】
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目的 探讨转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)耐药相关的点突变,明确循环肿瘤DNA(circulating tumour DNA,ctDNA)能否作为mCRC检测和耐药相关的突变分子标志物以及mCRC可能的耐药机制.方法 通过对连续抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)单抗药物治疗的mCRC患者多阶段ctDNA进行KRAS、BRAF和PIK3CA基因点突变动态监测,构建药物作用下的肿瘤基因突变谱变化,
【机 构】
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长沙市第一医院,湖南长沙410005;湖南省人民医院(湖南师范大学附属第一医院),湖南长沙410001
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目的 探讨转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)耐药相关的点突变,明确循环肿瘤DNA(circulating tumour DNA,ctDNA)能否作为mCRC检测和耐药相关的突变分子标志物以及mCRC可能的耐药机制.方法 通过对连续抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)单抗药物治疗的mCRC患者多阶段ctDNA进行KRAS、BRAF和PIK3CA基因点突变动态监测,构建药物作用下的肿瘤基因突变谱变化,筛选耐药相关点突变;培养相应点突变细胞系后,通过体外细胞增殖试验(MTS法)分析细胞系的耐药程度,实时荧光定量PCR(real-time quantitative PCR,RT-qPCR)检测药物作用对突变丰度的影响.结果 通过临床数据分析,筛选出可能与mCRC耐药相关的点突变KRAS(G12D)、PIK3CA(H1047R)和BRAF(V600E),并纳入后续研究.选择NCI-H747、SW948和SW1417细胞系分别作为KRAS(G12D)、PIK3CA (H1047R)和BRAF(V600E)点突变的细胞系,并选用C2BBe1野生型细胞系作为本底细胞.MTS半数抑制浓度即IC50测定发现,野生型细胞系对西妥昔单抗和帕尼单抗敏感性均较突变细胞高;经与本底细胞稀释后,西妥昔单抗组和帕尼单抗组在培养3d后突变基因相对水平均比不加药组高,不加药组均比基线组高.结论 ctDNA检测能够发现与耐药相关的点突变;KRAS(G12D)、PIK3CA (H1047R)和BRAF(V600E)点突变可提高转移性结直肠癌细胞生长速度,并与西妥昔单抗和帕尼单抗耐药相关.
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