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[摘 要]卟啉及其衍生物是一类具有共轭大环结构的芳香族杂环化合物，原卟啉二甲酯作为从天然卟啉中合成的卟啉衍生物，是合成众多种金属卟啉的关键中间体。以氯化血红素为主要原料，采用改进的硫酸亚铁-氯化氢-甲醇溶液法经一锅煮高产率地合成了原卟啉二甲酯。该方法具有原料易得，工艺简单，产率高等优点。产物原卟啉二甲酯经1HNMR确认了结构。
[关键词]原卟啉二甲酯；氯化血红素；一锅法；无水硫酸亚铁
中图分类号：TQ457.2；O626.12 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）11-0127-03
[Abstract]Porphyrin and its derivatives are a class of aromatic heterocyclic compounds with conjugate ring structure. As a porphyrin derivative synthesized from natural porphyrins， Protoporphyrin IX dimethyl ester is the key intermediate in the synthesis of many metal porphyrin. In this paper， Protoporphyrin IX dimethyl ester was synthesized by modified ferrous sulfate-hydrogen chloride-methanol solution method in one pot with hemin as the main raw material. The method has the advantages of readily available substrates， simple execution， and high yields of the product. The structure of Protoporphyrin IX dimethyl ester was confirmed by 1HNMR.
[Key words]Protoporphyrin IX dimethyl ester； Hemin； One-pot reaction； Anhydrous ferrous sulfate
卟啉及其衍生物广泛地存在于自然界和生命体中，如血红素（铁卟啉）、维生素（钴卟啉）、叶绿素（镁卟啉）和血蓝素（铜卟啉）等[1]，是生命体新陈代谢过程中至关重要的组成部分[2，3]。由于卟啉及其衍生物是一类具有共轭大环结构的芳香族杂环化合，其环内电子流动性非常好，故使得卟啉及其衍生物在诸多领域都有很好的应用前景，如光电材料、分子光电器件、分子开关、分子识别、分子组装、模拟生物光合作用、太阳能电池、有机电致光、光存储器件、光导材料、食品检测、分析化学、环境保护、光电转换、药物合成、太阳能储存、仿生学、光物理与化学、药物化学、材料化学以及新兴的化學生物学等领域[4]。
原卟啉二甲酯作为卟啉化学中的一种重要衍生物，是合成众多金属卟啉的关键中间体[5]。原卟啉二甲酯的合成一般是以氯化血红素为原料，经过脱铁反应以及酯化反应两步合成的。早在19世纪，Hans F.提出了甲酸-铁粉法进行脱铁的方法[6]。随后，随着卟啉类化合物在医药、催化及材料领域的广泛应用[7]，人们又发展了铁粉-甲酸溶液法、硫酸亚铁-氯化氢-甲醇溶液法、醋酸亚铁-盐酸的冰醋酸溶液法、盐酸的冰醋酸溶液法、溴化氢的冰醋酸溶液法等[8，9]。尽管这些方法各有特点且在不同程度上取得了非常可喜的成果，但仍或多或少的存在着反应步骤多、反应条件要求苛刻、原料用量大、选择性差、产率低等不足之处[10]。
有鉴于此，我们在硫酸亚铁-氯化氢-甲醇溶液法的基础上，通过在反应体系中添加少量的铁粉及三氟甲磺酸，大大降低了硫酸亚铁的用量，同时提高了酯化反应的效率，经一锅煮高产率地合成了原卟啉二甲酯。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
500MHz核磁共振波谱仪（TMS为内标，德国Bruker公司）
氯化血红素（分析纯，天津海美欣科技有限公司）；硫酸亚铁（分析纯，杭州太阳化工有限公司）；铁粉（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；三氟甲磺酸（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；氯化氢（分析纯，巨化集团公司）；其它试剂均为市售产品，无需经过特殊处理。
1.2 实验方法（图1）
称取氯化血红素10g（15mmol），无水硫酸亚铁（FeSO4） 6.84g（45mmol），加入1L三口烧瓶中，再依次加入氯仿250mL，无水甲醇250mL，CF3SO3H 0.045g（0.3mmol）。将反应瓶置于水浴中，安装好搅拌，冷凝器，再将HCl钢瓶通过导气管连入反应瓶中（导气管应处于液面下）。将水浴温度缓慢升至60℃后，打开阀门通入HCl气体，HCl气体流量约为100L/h。HCl气体通入大约6分钟后，开始有HCl气体从尾接管中逸出，此时减小HCl气体通入量至30L/h以下，继续通入约2分钟。关闭HCl气体阀门，保持反应在60℃进行30min，然后加入铁粉0.84g（15mmol），补充通入HCl气体一次（30 L/h，2min），继续反应3.0h后停止加热。待反应液冷却至室温后将其倒入烧杯中，加入冰块，用饱和的NaHCO3溶液中和至pH=6-8。中和完成后，将反应液静置，分液，收集有机相，水相用氯仿萃取（100mLX2次），合并有机相，有机相经减压蒸除溶剂后得粗产品8.9g，产率98%。粗产品经氯仿/环己烷重结晶，可得原卟啉二甲酯7.73g，产品收率85.3%。1HNMR（CDCl3，500MHz），δ：3.26-3.29（t，J=7.5Hz，4H，13-，17-，—CH2CH2CO），3.61-3.70（m，18H，—CH3），4.40-4.41（m，4H，13-，17-，—CH2CH2CO），6.18-6.20（d，J=11.5Hz，2H，3，8-，—CH=CH2），6.30-6.39（d，J=18Hz，2H，3，8-，—CH=CH2），8.25-8.30（m，2H，3，8-，—CH=CH2），10.01-10.19（s，4H，5，10，15，20-，—H）。 2 结果与讨论
最初，选择氯化血红素为原料，采用崔巧丽等人改进的铁粉-甲酸法进行实验[11]。在过量铁粉及甲酸的作用下，血红素转化为原卟啉，原卟啉再与甲醇在浓硫酸催化下进行酯化反应生成原卟啉二甲酯，粗产品经氯仿/环己烷重结晶后，原卟啉二甲酯总收率仅为16%。
随后，我们以氯化血红素10g（15mmol）为原料，采用硫酸亚铁-氯化氢-甲醇溶液法进行实验，实验结果见表1。首先，采用WINSLOW S.等人报道的方法进行实验[10]，反应完成后以56.3%的收率获得了原卟啉二甲酯（实验1）。但是，在该方法中所使用的试剂及溶剂用量巨大，特别是无水硫酸亚铁用量为原料的30倍以上，不能满足当前化工生产的实际需求。
为了探索一条工艺简单、原子利用率高的合成原卟啉二甲酯的方法，我们从物料配比、溶剂用量、Fe粉及CF3SO3H等方面对反应条件进行了优化。当其它条件保持不变，将FeSO4用量由氯化血红素的30.0eq（496mmol）调整为1.0 eq（15mmol）时，反应收率下降至14.7%（实验2）；接下来我们考察了FeSO4用量分别为3.0eq（45mmol）和5.0eq（75mmol）时的反应，发现反应收率可达42.4%和43.6%（实验3、4）。这些现象说明当量的FeSO4虽然可以促使反应的进行，但产物收率较低；随着FeSO4用量的增加，产物收率虽然增加但趋势变缓。由于吡啶沸点高，不易回收，且其气味难闻，因此我们考察了在不加入吡啶条件下的反应，发现产率也能高达41.5%（实验5）。反应体系中FeSO4的Fe2+在使用时易于被氧化为Fe3+，从而导致其失去脱除氯化血红素中络合Fe3+的效果，因此我们探索了在反应体系中加入一倍量的还原性铁粉（15mol），发现反应收率可进一步提高至72.3%（实验6）。通过对反应产物的分析，发现产物中有着部分未酯化的原卟啉及原卟啉单甲酯，说明仅在HCl的催化作用下，原卟啉难以完全酯化为原卟啉二甲酯，因此我们尝试往反应体系中加入催化剂量（2%）的CF3SO3H（0.3mmol），发现原卟啉二甲酯的收率可以高达85.7%（实验7）。进一步，将溶剂CHCl3和CH3OH量缩减至原用量1/2时（0.25L），发现反应仍能以高达85.3%的收率获得原卟啉二甲酯（实验8）。
至此，我们成功改进了硫酸亚铁-氯化氢-甲醇溶液法，开发出了一条原料易得，工艺简单，物料配比合理，产物收率高的合成原卟啉二甲酯的方法。在成功制备原卟啉二甲酯后，考虑到原卟啉二甲酯的卟啉环上的乙烯基稳定性差、易于被氧化的特点，我们在钯碳作用下采用氢气对乙烯基进行还原[12，13]，成功将其还原成了间卟啉二甲酯。
3 结语
本文以天然氯化血红素为主要原料，在硫酸亚铁、铁粉、甲醇、HCl、CF3SO3H试剂等的作用下，通过对硫酸亚铁-氯化氢-甲醇溶液法的改进，经一锅煮高产率（85.7%）地合成了原卟啉二甲酯。在该方法中，通过铁粉的添加使硫酸亚铁的用量大大降低，同时CF3SO3H的加入也极大地提升了酯化反应的效率。综上所诉，该反应工艺具有原料易得，工艺简单，产物收率高等优点，同时产物原卟啉二甲酯在催化、医药、材料等众多领域都具有很好的应用前景。
参考文献
[1] Calvete M， Yang G Y， Hanack M. Porphyrins and phthalocyanines as materials for optical limiting[J]. Synthetic Metals， 2004， 141：231-243.
[2] Leger C， Bertrand P Direct， electrochemistry of redox enzymes as a tool for mechanistic studies [J].Chem. Rev.， 2008， 108： 2379-2438.
[3] Kang X H， Wang J， Wu H， et al. Glucose oxidase-graphene-chitosan modified electrode for direct electrochemistry and glucose sensing [J]. Biosens. Bioelectron.， 2009， 25： 901-905.
[4] 孫志成.取代四苯基卟啉化合物的合成、表征及合成规律的研究[D].北京工业大学博士学位论文，2011：3-11.
[5] 佘远斌，孙志成.卟啉及金属卟啉类化合物的研究进展及展望[J].化学试剂，2011，33（9），769-772.
[6] Hans F， Bruno P .The natural porphyrins Conversion of hemin intoprotoporphyrin and a new preparation of mesoporphyrin [J]. Z Phys Chem， 1926， 154： 39-63.
[7] Sternberg E D， Dolphin D. Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy [J]. Tetrahedron， 1998， 54： 4151-4202.
[8] 徐士超，胡炳成，崔巧利，周维友.3，8一双乙酞基次叶琳二甲酷的合成 [J].应用化学，2011，28（06）：657-661.
[9] CaugheyW S，Alben J O， FujimotoW Y， et al .Substituted deuteroporphyrins. Reactions at the periphery of the porphyrin rings [J]. J Org Chem， 1966， 31：2631-2640.
[10] 孙呈郭，周维友，胡炳成，等.2，7，12，18-四甲基-13，17-二（3-羟基丙基）卟啉的合成改进[J].精细化工，2009，26（9）：919-922.
[11] 崔巧利.一位改性原叶琳衍生物的合成及其在环己烷催化氧化反应中的应用研究[D].南京工业大学硕士学位论文，2011：18-21.
[12] Baker E W， Ruccia M， Corwin A H. The Preparation of Mesoporphyrin IX and Etioporphyrin III [J]. Anal. Biochem.， 1964， 8（4）： 512-518.
[13] Reboucas S J， James B R. A simple， catalytic H2-hydrogenation method for the synthesis of fine chemicals：hydrogenation of protoporphyrin IX dimethyl ester [J].Tetrahedron Lett.， 2006， 47：5119-5122.
作者简介
向德轩、1983、男、高级工程师、主要从事有机及功能高分子合成研究。
[关键词]原卟啉二甲酯；氯化血红素；一锅法；无水硫酸亚铁
中图分类号：TQ457.2；O626.12 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）11-0127-03
[Abstract]Porphyrin and its derivatives are a class of aromatic heterocyclic compounds with conjugate ring structure. As a porphyrin derivative synthesized from natural porphyrins， Protoporphyrin IX dimethyl ester is the key intermediate in the synthesis of many metal porphyrin. In this paper， Protoporphyrin IX dimethyl ester was synthesized by modified ferrous sulfate-hydrogen chloride-methanol solution method in one pot with hemin as the main raw material. The method has the advantages of readily available substrates， simple execution， and high yields of the product. The structure of Protoporphyrin IX dimethyl ester was confirmed by 1HNMR.
[Key words]Protoporphyrin IX dimethyl ester； Hemin； One-pot reaction； Anhydrous ferrous sulfate
卟啉及其衍生物广泛地存在于自然界和生命体中，如血红素（铁卟啉）、维生素（钴卟啉）、叶绿素（镁卟啉）和血蓝素（铜卟啉）等[1]，是生命体新陈代谢过程中至关重要的组成部分[2，3]。由于卟啉及其衍生物是一类具有共轭大环结构的芳香族杂环化合，其环内电子流动性非常好，故使得卟啉及其衍生物在诸多领域都有很好的应用前景，如光电材料、分子光电器件、分子开关、分子识别、分子组装、模拟生物光合作用、太阳能电池、有机电致光、光存储器件、光导材料、食品检测、分析化学、环境保护、光电转换、药物合成、太阳能储存、仿生学、光物理与化学、药物化学、材料化学以及新兴的化學生物学等领域[4]。
原卟啉二甲酯作为卟啉化学中的一种重要衍生物，是合成众多金属卟啉的关键中间体[5]。原卟啉二甲酯的合成一般是以氯化血红素为原料，经过脱铁反应以及酯化反应两步合成的。早在19世纪，Hans F.提出了甲酸-铁粉法进行脱铁的方法[6]。随后，随着卟啉类化合物在医药、催化及材料领域的广泛应用[7]，人们又发展了铁粉-甲酸溶液法、硫酸亚铁-氯化氢-甲醇溶液法、醋酸亚铁-盐酸的冰醋酸溶液法、盐酸的冰醋酸溶液法、溴化氢的冰醋酸溶液法等[8，9]。尽管这些方法各有特点且在不同程度上取得了非常可喜的成果，但仍或多或少的存在着反应步骤多、反应条件要求苛刻、原料用量大、选择性差、产率低等不足之处[10]。
有鉴于此，我们在硫酸亚铁-氯化氢-甲醇溶液法的基础上，通过在反应体系中添加少量的铁粉及三氟甲磺酸，大大降低了硫酸亚铁的用量，同时提高了酯化反应的效率，经一锅煮高产率地合成了原卟啉二甲酯。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
500MHz核磁共振波谱仪（TMS为内标，德国Bruker公司）
氯化血红素（分析纯，天津海美欣科技有限公司）；硫酸亚铁（分析纯，杭州太阳化工有限公司）；铁粉（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；三氟甲磺酸（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；氯化氢（分析纯，巨化集团公司）；其它试剂均为市售产品，无需经过特殊处理。
1.2 实验方法（图1）
称取氯化血红素10g（15mmol），无水硫酸亚铁（FeSO4） 6.84g（45mmol），加入1L三口烧瓶中，再依次加入氯仿250mL，无水甲醇250mL，CF3SO3H 0.045g（0.3mmol）。将反应瓶置于水浴中，安装好搅拌，冷凝器，再将HCl钢瓶通过导气管连入反应瓶中（导气管应处于液面下）。将水浴温度缓慢升至60℃后，打开阀门通入HCl气体，HCl气体流量约为100L/h。HCl气体通入大约6分钟后，开始有HCl气体从尾接管中逸出，此时减小HCl气体通入量至30L/h以下，继续通入约2分钟。关闭HCl气体阀门，保持反应在60℃进行30min，然后加入铁粉0.84g（15mmol），补充通入HCl气体一次（30 L/h，2min），继续反应3.0h后停止加热。待反应液冷却至室温后将其倒入烧杯中，加入冰块，用饱和的NaHCO3溶液中和至pH=6-8。中和完成后，将反应液静置，分液，收集有机相，水相用氯仿萃取（100mLX2次），合并有机相，有机相经减压蒸除溶剂后得粗产品8.9g，产率98%。粗产品经氯仿/环己烷重结晶，可得原卟啉二甲酯7.73g，产品收率85.3%。1HNMR（CDCl3，500MHz），δ：3.26-3.29（t，J=7.5Hz，4H，13-，17-，—CH2CH2CO），3.61-3.70（m，18H，—CH3），4.40-4.41（m，4H，13-，17-，—CH2CH2CO），6.18-6.20（d，J=11.5Hz，2H，3，8-，—CH=CH2），6.30-6.39（d，J=18Hz，2H，3，8-，—CH=CH2），8.25-8.30（m，2H，3，8-，—CH=CH2），10.01-10.19（s，4H，5，10，15，20-，—H）。 2 结果与讨论
最初，选择氯化血红素为原料，采用崔巧丽等人改进的铁粉-甲酸法进行实验[11]。在过量铁粉及甲酸的作用下，血红素转化为原卟啉，原卟啉再与甲醇在浓硫酸催化下进行酯化反应生成原卟啉二甲酯，粗产品经氯仿/环己烷重结晶后，原卟啉二甲酯总收率仅为16%。
随后，我们以氯化血红素10g（15mmol）为原料，采用硫酸亚铁-氯化氢-甲醇溶液法进行实验，实验结果见表1。首先，采用WINSLOW S.等人报道的方法进行实验[10]，反应完成后以56.3%的收率获得了原卟啉二甲酯（实验1）。但是，在该方法中所使用的试剂及溶剂用量巨大，特别是无水硫酸亚铁用量为原料的30倍以上，不能满足当前化工生产的实际需求。
为了探索一条工艺简单、原子利用率高的合成原卟啉二甲酯的方法，我们从物料配比、溶剂用量、Fe粉及CF3SO3H等方面对反应条件进行了优化。当其它条件保持不变，将FeSO4用量由氯化血红素的30.0eq（496mmol）调整为1.0 eq（15mmol）时，反应收率下降至14.7%（实验2）；接下来我们考察了FeSO4用量分别为3.0eq（45mmol）和5.0eq（75mmol）时的反应，发现反应收率可达42.4%和43.6%（实验3、4）。这些现象说明当量的FeSO4虽然可以促使反应的进行，但产物收率较低；随着FeSO4用量的增加，产物收率虽然增加但趋势变缓。由于吡啶沸点高，不易回收，且其气味难闻，因此我们考察了在不加入吡啶条件下的反应，发现产率也能高达41.5%（实验5）。反应体系中FeSO4的Fe2+在使用时易于被氧化为Fe3+，从而导致其失去脱除氯化血红素中络合Fe3+的效果，因此我们探索了在反应体系中加入一倍量的还原性铁粉（15mol），发现反应收率可进一步提高至72.3%（实验6）。通过对反应产物的分析，发现产物中有着部分未酯化的原卟啉及原卟啉单甲酯，说明仅在HCl的催化作用下，原卟啉难以完全酯化为原卟啉二甲酯，因此我们尝试往反应体系中加入催化剂量（2%）的CF3SO3H（0.3mmol），发现原卟啉二甲酯的收率可以高达85.7%（实验7）。进一步，将溶剂CHCl3和CH3OH量缩减至原用量1/2时（0.25L），发现反应仍能以高达85.3%的收率获得原卟啉二甲酯（实验8）。
至此，我们成功改进了硫酸亚铁-氯化氢-甲醇溶液法，开发出了一条原料易得，工艺简单，物料配比合理，产物收率高的合成原卟啉二甲酯的方法。在成功制备原卟啉二甲酯后，考虑到原卟啉二甲酯的卟啉环上的乙烯基稳定性差、易于被氧化的特点，我们在钯碳作用下采用氢气对乙烯基进行还原[12，13]，成功将其还原成了间卟啉二甲酯。
3 结语
本文以天然氯化血红素为主要原料，在硫酸亚铁、铁粉、甲醇、HCl、CF3SO3H试剂等的作用下，通过对硫酸亚铁-氯化氢-甲醇溶液法的改进，经一锅煮高产率（85.7%）地合成了原卟啉二甲酯。在该方法中，通过铁粉的添加使硫酸亚铁的用量大大降低，同时CF3SO3H的加入也极大地提升了酯化反应的效率。综上所诉，该反应工艺具有原料易得，工艺简单，产物收率高等优点，同时产物原卟啉二甲酯在催化、医药、材料等众多领域都具有很好的应用前景。
参考文献
[1] Calvete M， Yang G Y， Hanack M. Porphyrins and phthalocyanines as materials for optical limiting[J]. Synthetic Metals， 2004， 141：231-243.
[2] Leger C， Bertrand P Direct， electrochemistry of redox enzymes as a tool for mechanistic studies [J].Chem. Rev.， 2008， 108： 2379-2438.
[3] Kang X H， Wang J， Wu H， et al. Glucose oxidase-graphene-chitosan modified electrode for direct electrochemistry and glucose sensing [J]. Biosens. Bioelectron.， 2009， 25： 901-905.
[4] 孫志成.取代四苯基卟啉化合物的合成、表征及合成规律的研究[D].北京工业大学博士学位论文，2011：3-11.
[5] 佘远斌，孙志成.卟啉及金属卟啉类化合物的研究进展及展望[J].化学试剂，2011，33（9），769-772.
[6] Hans F， Bruno P .The natural porphyrins Conversion of hemin intoprotoporphyrin and a new preparation of mesoporphyrin [J]. Z Phys Chem， 1926， 154： 39-63.
[7] Sternberg E D， Dolphin D. Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy [J]. Tetrahedron， 1998， 54： 4151-4202.
[8] 徐士超，胡炳成，崔巧利，周维友.3，8一双乙酞基次叶琳二甲酷的合成 [J].应用化学，2011，28（06）：657-661.
[9] CaugheyW S，Alben J O， FujimotoW Y， et al .Substituted deuteroporphyrins. Reactions at the periphery of the porphyrin rings [J]. J Org Chem， 1966， 31：2631-2640.
[10] 孙呈郭，周维友，胡炳成，等.2，7，12，18-四甲基-13，17-二（3-羟基丙基）卟啉的合成改进[J].精细化工，2009，26（9）：919-922.
[11] 崔巧利.一位改性原叶琳衍生物的合成及其在环己烷催化氧化反应中的应用研究[D].南京工业大学硕士学位论文，2011：18-21.
[12] Baker E W， Ruccia M， Corwin A H. The Preparation of Mesoporphyrin IX and Etioporphyrin III [J]. Anal. Biochem.， 1964， 8（4）： 512-518.
[13] Reboucas S J， James B R. A simple， catalytic H2-hydrogenation method for the synthesis of fine chemicals：hydrogenation of protoporphyrin IX dimethyl ester [J].Tetrahedron Lett.， 2006， 47：5119-5122.
作者简介
向德轩、1983、男、高级工程师、主要从事有机及功能高分子合成研究。