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[摘要] 目的 探讨《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》中推荐的临床指标对早期区分危、重型患儿的指导意义。 方法 回顾性分析东莞市人民医院2011年6月～2013年5月收治的EV71感染的第2期和第3期重症手足口病患儿的临床资料。 结果 两组患儿均不同程度出现指南中提出的甄别指标，其中2期组出现上述11项甄别指标中的数量为（3.78±1.61）项，3期组为（6.07±1.55）项，两组比较差异存在统计学意义（P<0.05）。3期组出现精神萎靡、呕吐、易惊、血压升高、CRT>2秒的例数明显高于2期组（P均<0.05），其余临床指标在2、3期组间差异无统计学意义（P>0.05）。3期组出现2项或以上神经系统表现的例数明显高于2期组（P<0.05），尤其出现3项或以上神经系统表现的例数，2期组仅占7.23%，3期组高达61.36%。 结论 对于专家共识中推荐的甄别第2、3期的指标，临床中应着重观察精神萎靡、呕吐、易惊、血压升高和CRT>2秒这5个表现，尤其是呕吐、CRT>2秒和“出现3项或以上神经系统表现”这3个指标最具区分性。
[关键词] 肠道病毒；手足口病；临床指标
[中图分类号] R725.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）01-0138-03
Application research of clinical indicators about severe HFMD infected by EV71
YUAN Haichao CHEN Zhifeng CHEN Jianping HUANG Quanfa FANG Runting
Department of Pediatrics， the People’s Hospital of Dongguan City in Guangdong Province， Dongguan 523000， China
[Abstract] Objective To explore the guiding significance about clinical indicator in distinguishing critical children from early stage recommended by《Clinical treatment of Expert Consensus involving sever HFMD infected by EV71（2011 edition）》. Methods Various clinical parameters were analyzed in severe HFMD children （phase II， phase III） infected by EV71， hospitalized in Dongguan People’s hospital from June 2011 to May 2013. Results Phase II and phase III groups possessed some clinical indicators suggested by expert consensus inordinately. There were（3.78±1.61） clinical indicators in phase II group and （6.07±1.55） in phase III group. There were significant differences between two groups （P<0.05）. There were more cases performing fatigue， vomiting， easy frightened， elevated blood pressure and CRT>2 seconds in phase III group than that in phase II group （P<0.05）. The other clinical indicators did not have statistical differences （P>0.05）. There were more cases having two or more nervous system manifestations， especially having three or more nervous system manifestations in phase III group than that in phase II group （P<0.05）. The phase II group accounted for only 7.23%， while phase III group accounted for 61.36%. Conclusion We should pay more attention to clinical indicators： fatigue， vomiting， easy frightened， elevated blood pressure and CRT>2 seconds which recommended by expert consensus in distinguishing phase II and III severe HFMD. Vomiting， CRT>2 seconds and “having three or more nervous system manifestations” are the most important distinguishing indicators.
[Key words] Enterovirus； Hand-foot-mouth disease（HFMD）； Clinical indicator 手足口病是由肠道病毒引起的一种急性传染病，重症病例多由肠道病毒71型（EV71）感染引起，尤其危重型（3期、4期）病情凶险，病死率高。2011年版《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》[1]提出EV71感染重症患儿诊疗的关键在于及时准确地识别第2期（重型）和第3期（危重型），并明确列出鉴别两者的临床观察指标。本文收集2011年6月～2013年5月我院收治的确诊EV71感染的重症手足口病患儿的临床资料进行分析，旨在探讨指南推荐的临床指标对早期区分危、重型手足口病的指导意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料
按照我国卫生部制定的手足口病预防控制指南（2010年版）的临床诊断标准[2]以及2011年版《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》[1]，我院2011年6月～2013年5月手足口病区及ICU收治EV71感染的第2期（神经系统受累期）重型手足口病患儿83例，第3期（心肺功能衰竭前期）危重型患儿44例，总共127例患儿，其中男86例，女41例，男女之比2.10∶1；外来儿童98例，占77.17%；3岁以下儿童99例，占77.95%。
1.2 方法
分别比较两期患儿的各项观察指标：①持续高热>72 h；②精神萎靡；③呕吐；④易惊；⑤肢体抖动；⑥呼吸增快或节律不整；⑦心率增快；⑧血压升高；⑨CRT>2秒；⑩血常规WBC>15×109/L，指尖血糖>8.3 mmol/L。
1.3 统计学方法
运用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 发病年龄及性别
第2期患儿组，男59例，女24例，男女之比2.46∶1；发病年龄最小8个月，最大72个月，平均（25.43±12.87）个月，其中≤3岁68例，占81.93%。第3期患儿组，男27例，女17例，男女之比1.59∶1；发病年龄最小6个月，最大55个月，平均（28.61±12.68）个月，其中≤3岁31例，占70.5%。两期患儿在性别、年龄分布上比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 两期患儿临床各项指标的比较
两组患儿均不同程度出现指南中提出的甄别指标，其中2期组出现上述11项指标中的数量为（3.78±1.61）项，3期组为（6.07±1.55）项，差异有统计学意义（P<0.05）。3期组出现精神萎靡、呕吐、易惊、血压升高、CRT>2秒的例数明显高于2期组（P均<0.05）。其余临床指标在2期、3期组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.3 两期患儿神经系统表现比较
两组患儿均未发现肢体无力、站立不稳的表现。3期组出现2项或以上神经系统表现的例数明显高于2期组（P<0.05），尤其出现3项或以上神经系统表现的例数，2期组仅占7.23%，3期组高达61.36%。
3 讨论
手足口病目前尚无有效的疫苗可供预防[3]，目前每年手足口病的发病率仍未见明显下降，进展至4期心肺功能衰竭期的患儿死亡率仍居高不下。卫生部手足口病临床专家组根据近几年我国诊治手足口病的临床工作经验，重新修订、颁布了《手足口病诊疗指南（2010年版）》以及《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》，专家共识中提出EV71感染重症患儿诊疗的关键在于及时准确地识别第2期（重型）和第3期（危重型）患儿，及早干预治疗，并明确列出哪些指标为提示指标。目前对这些指标的应用还没有大样本的客观的系统研究，为此本文将指南中推荐的指标细分成11点，探讨其对早期区分危、重型病例的临床指导意义。
本组资料第2、3期的重型手足口病患儿仍以外来儿童为主，占77.17%，这与外来务工人员居住环境差、卫生意识薄弱及对本病严重性认识不足、延误诊疗有关。发病年龄仍以3岁以下为主，占77.95%，与国内报道一致[4]，可能与婴幼儿特异性及非特异性免疫功能发育尚不健全有关。男童发病率明显高于女童，约为2：1，提示临床更要关注3岁以下的外来男童。
从单一临床指标看，上述11个指标中肢体抖动是发生率最高的临床表现，2期患儿的发生率为83.13%，3期高达90.91%，虽2、3期间差异无统计学意义，但可作为辨别1期普通病例和重症病例的特异性指标。第3期患儿出现精神萎靡、呕吐、易惊、血压升高、CRT>2秒这5个表现的例数明显高于2期患儿，提示这5个指标在区分2、3期患儿上更有临床实用意义。尤其呕吐和CRT>2秒这2个临床表现，呕吐作为EV71感染后神经系统受累的表现，在2期患儿中的发生率仅为7.23%，而3期患儿则高达52.27%，说明呕吐是能有效区分2期（重型）和3期（危重型）患儿的特异性临床指标。CRT>2秒是判断儿童毛细血管再充盈时间延长的指标，CRT>2秒反映出患儿的外周循环功能障碍。本结果显示CRT>2秒在2期患儿中的发生率仅为2.41%，而3期患儿则高达59.09%，同样表明CRT>2秒这一临床指标能高效区分2期、3期患儿，其临床指导性最强，与高媛媛等[5]报道的毛细血管再充盈时间延长是手足口病重症患儿进展为危重症的高危因素相符。其余的持续高热、呼吸增快或节律不整、心率增快、WBC>15×109/L以及血糖>8.3 mmol/L这5个指标都是EV71感染后植物神经功能失调或交感神经功能亢进的相关表现，也是重症手足口病患儿的重要指标[6，7]，但特异性不高，对区分2期、3期患儿无明显作用。
另外，11个指标中的精神萎靡、呕吐、易惊和肢体抖动均为神经系统受累的表现，本组结果显示3期患儿出现2项或以上神经系统表现的例数明显高于2期患儿，尤其是出现3项或以上神经系统表现的例数，2期患儿仅占7.23%，3期患儿高达61.36%，提示“出现3项或以上神经系统表现”亦能较为准确地区分2期、3期患儿。这可能与EV71病毒VPl基因编码的衣壳蛋白具有较强的嗜神经性，进入机体后侵犯外周末梢神经，逆向轴突转运侵犯中枢神经系统，随着病情进展导致脑干神经细胞变性坏死或凋亡[8]，临床亦出现更多的神经系统受累表现。 从整体指标数来看，11项甄别指标中3期患儿同时出现的指标数量平均为6项，明显多于2期患儿（平均接近4项），提示临床手足口病患儿出现的甄别指标项目数越多，越趋向于危重型。
目前对于EV71感染重症手足口病，尤其第4期危重症病例尚无特效治疗方法。如能早期准确地识别第2期和第3期患儿，给予早期干预和治疗，将有利于减少进展至第4期的患儿，从而降低危重症病例的死亡率。结合本组结果，对于专家共识中推荐的甄别第2期、3期的指标，临床中应着重观察精神萎靡、呕吐、易惊、血压升高和CRT>2秒这5个表现，尤其是呕吐、CRT>2 秒和“出现3项或以上神经系统表现”这3个表现最具区分性。
[参考文献]
[1] 中华人民共和国卫生部医政司. 《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》[S]. 2011.
[2] 中华人民共和国卫生部医政司. 《手足口病诊疗指南（2010版）》[S]. 2010.
[3] Xu J，Qian Y，Wang S，et al. EV71：An emerging infectious disease vaccine target in the Far East？[J]. Vaccine，2010， 28（20）：3516-3521.
[4] 曾慧慧，顾燕，段雪飞，等. 手足口病患儿外周血T淋巴细胞亚群的临床研究[J]. 中华传染病杂志，2010，28（2）：82-85.
[5] 高媛媛，杨思达，陶建平，等. 累及神经系统手足口病患儿临床特征及危重症危险因素分析[J]. 中国循证儿科杂志，2010，5（2）：135-140.
[6] 钱素云.肠道病毒71感染手足口病的重症识别和诊治现状[J]. 中华急诊医学杂志，2008，17（8）：789-790.
[7] 都鹏飞. 手足口病合并神经系统损伤的临床类型及高危因素分析[J]. 中华传染病杂志，2008，26（7）：391-392.
[8] 曹立华，任敏，董俊沙，等. 秦皇岛市手足口病重症病例与普通住院病例的对照分析[J]. 中华传染病杂志，2010， 28（7）：426-429.
（收稿日期：2014-09-01）
[关键词] 肠道病毒；手足口病；临床指标
[中图分类号] R725.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）01-0138-03
Application research of clinical indicators about severe HFMD infected by EV71
YUAN Haichao CHEN Zhifeng CHEN Jianping HUANG Quanfa FANG Runting
Department of Pediatrics， the People’s Hospital of Dongguan City in Guangdong Province， Dongguan 523000， China
[Abstract] Objective To explore the guiding significance about clinical indicator in distinguishing critical children from early stage recommended by《Clinical treatment of Expert Consensus involving sever HFMD infected by EV71（2011 edition）》. Methods Various clinical parameters were analyzed in severe HFMD children （phase II， phase III） infected by EV71， hospitalized in Dongguan People’s hospital from June 2011 to May 2013. Results Phase II and phase III groups possessed some clinical indicators suggested by expert consensus inordinately. There were（3.78±1.61） clinical indicators in phase II group and （6.07±1.55） in phase III group. There were significant differences between two groups （P<0.05）. There were more cases performing fatigue， vomiting， easy frightened， elevated blood pressure and CRT>2 seconds in phase III group than that in phase II group （P<0.05）. The other clinical indicators did not have statistical differences （P>0.05）. There were more cases having two or more nervous system manifestations， especially having three or more nervous system manifestations in phase III group than that in phase II group （P<0.05）. The phase II group accounted for only 7.23%， while phase III group accounted for 61.36%. Conclusion We should pay more attention to clinical indicators： fatigue， vomiting， easy frightened， elevated blood pressure and CRT>2 seconds which recommended by expert consensus in distinguishing phase II and III severe HFMD. Vomiting， CRT>2 seconds and “having three or more nervous system manifestations” are the most important distinguishing indicators.
[Key words] Enterovirus； Hand-foot-mouth disease（HFMD）； Clinical indicator 手足口病是由肠道病毒引起的一种急性传染病，重症病例多由肠道病毒71型（EV71）感染引起，尤其危重型（3期、4期）病情凶险，病死率高。2011年版《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》[1]提出EV71感染重症患儿诊疗的关键在于及时准确地识别第2期（重型）和第3期（危重型），并明确列出鉴别两者的临床观察指标。本文收集2011年6月～2013年5月我院收治的确诊EV71感染的重症手足口病患儿的临床资料进行分析，旨在探讨指南推荐的临床指标对早期区分危、重型手足口病的指导意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料
按照我国卫生部制定的手足口病预防控制指南（2010年版）的临床诊断标准[2]以及2011年版《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》[1]，我院2011年6月～2013年5月手足口病区及ICU收治EV71感染的第2期（神经系统受累期）重型手足口病患儿83例，第3期（心肺功能衰竭前期）危重型患儿44例，总共127例患儿，其中男86例，女41例，男女之比2.10∶1；外来儿童98例，占77.17%；3岁以下儿童99例，占77.95%。
1.2 方法
分别比较两期患儿的各项观察指标：①持续高热>72 h；②精神萎靡；③呕吐；④易惊；⑤肢体抖动；⑥呼吸增快或节律不整；⑦心率增快；⑧血压升高；⑨CRT>2秒；⑩血常规WBC>15×109/L，指尖血糖>8.3 mmol/L。
1.3 统计学方法
运用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 发病年龄及性别
第2期患儿组，男59例，女24例，男女之比2.46∶1；发病年龄最小8个月，最大72个月，平均（25.43±12.87）个月，其中≤3岁68例，占81.93%。第3期患儿组，男27例，女17例，男女之比1.59∶1；发病年龄最小6个月，最大55个月，平均（28.61±12.68）个月，其中≤3岁31例，占70.5%。两期患儿在性别、年龄分布上比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 两期患儿临床各项指标的比较
两组患儿均不同程度出现指南中提出的甄别指标，其中2期组出现上述11项指标中的数量为（3.78±1.61）项，3期组为（6.07±1.55）项，差异有统计学意义（P<0.05）。3期组出现精神萎靡、呕吐、易惊、血压升高、CRT>2秒的例数明显高于2期组（P均<0.05）。其余临床指标在2期、3期组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.3 两期患儿神经系统表现比较
两组患儿均未发现肢体无力、站立不稳的表现。3期组出现2项或以上神经系统表现的例数明显高于2期组（P<0.05），尤其出现3项或以上神经系统表现的例数，2期组仅占7.23%，3期组高达61.36%。
3 讨论
手足口病目前尚无有效的疫苗可供预防[3]，目前每年手足口病的发病率仍未见明显下降，进展至4期心肺功能衰竭期的患儿死亡率仍居高不下。卫生部手足口病临床专家组根据近几年我国诊治手足口病的临床工作经验，重新修订、颁布了《手足口病诊疗指南（2010年版）》以及《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》，专家共识中提出EV71感染重症患儿诊疗的关键在于及时准确地识别第2期（重型）和第3期（危重型）患儿，及早干预治疗，并明确列出哪些指标为提示指标。目前对这些指标的应用还没有大样本的客观的系统研究，为此本文将指南中推荐的指标细分成11点，探讨其对早期区分危、重型病例的临床指导意义。
本组资料第2、3期的重型手足口病患儿仍以外来儿童为主，占77.17%，这与外来务工人员居住环境差、卫生意识薄弱及对本病严重性认识不足、延误诊疗有关。发病年龄仍以3岁以下为主，占77.95%，与国内报道一致[4]，可能与婴幼儿特异性及非特异性免疫功能发育尚不健全有关。男童发病率明显高于女童，约为2：1，提示临床更要关注3岁以下的外来男童。
从单一临床指标看，上述11个指标中肢体抖动是发生率最高的临床表现，2期患儿的发生率为83.13%，3期高达90.91%，虽2、3期间差异无统计学意义，但可作为辨别1期普通病例和重症病例的特异性指标。第3期患儿出现精神萎靡、呕吐、易惊、血压升高、CRT>2秒这5个表现的例数明显高于2期患儿，提示这5个指标在区分2、3期患儿上更有临床实用意义。尤其呕吐和CRT>2秒这2个临床表现，呕吐作为EV71感染后神经系统受累的表现，在2期患儿中的发生率仅为7.23%，而3期患儿则高达52.27%，说明呕吐是能有效区分2期（重型）和3期（危重型）患儿的特异性临床指标。CRT>2秒是判断儿童毛细血管再充盈时间延长的指标，CRT>2秒反映出患儿的外周循环功能障碍。本结果显示CRT>2秒在2期患儿中的发生率仅为2.41%，而3期患儿则高达59.09%，同样表明CRT>2秒这一临床指标能高效区分2期、3期患儿，其临床指导性最强，与高媛媛等[5]报道的毛细血管再充盈时间延长是手足口病重症患儿进展为危重症的高危因素相符。其余的持续高热、呼吸增快或节律不整、心率增快、WBC>15×109/L以及血糖>8.3 mmol/L这5个指标都是EV71感染后植物神经功能失调或交感神经功能亢进的相关表现，也是重症手足口病患儿的重要指标[6，7]，但特异性不高，对区分2期、3期患儿无明显作用。
另外，11个指标中的精神萎靡、呕吐、易惊和肢体抖动均为神经系统受累的表现，本组结果显示3期患儿出现2项或以上神经系统表现的例数明显高于2期患儿，尤其是出现3项或以上神经系统表现的例数，2期患儿仅占7.23%，3期患儿高达61.36%，提示“出现3项或以上神经系统表现”亦能较为准确地区分2期、3期患儿。这可能与EV71病毒VPl基因编码的衣壳蛋白具有较强的嗜神经性，进入机体后侵犯外周末梢神经，逆向轴突转运侵犯中枢神经系统，随着病情进展导致脑干神经细胞变性坏死或凋亡[8]，临床亦出现更多的神经系统受累表现。 从整体指标数来看，11项甄别指标中3期患儿同时出现的指标数量平均为6项，明显多于2期患儿（平均接近4项），提示临床手足口病患儿出现的甄别指标项目数越多，越趋向于危重型。
目前对于EV71感染重症手足口病，尤其第4期危重症病例尚无特效治疗方法。如能早期准确地识别第2期和第3期患儿，给予早期干预和治疗，将有利于减少进展至第4期的患儿，从而降低危重症病例的死亡率。结合本组结果，对于专家共识中推荐的甄别第2期、3期的指标，临床中应着重观察精神萎靡、呕吐、易惊、血压升高和CRT>2秒这5个表现，尤其是呕吐、CRT>2 秒和“出现3项或以上神经系统表现”这3个表现最具区分性。
[参考文献]
[1] 中华人民共和国卫生部医政司. 《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》[S]. 2011.
[2] 中华人民共和国卫生部医政司. 《手足口病诊疗指南（2010版）》[S]. 2010.
[3] Xu J，Qian Y，Wang S，et al. EV71：An emerging infectious disease vaccine target in the Far East？[J]. Vaccine，2010， 28（20）：3516-3521.
[4] 曾慧慧，顾燕，段雪飞，等. 手足口病患儿外周血T淋巴细胞亚群的临床研究[J]. 中华传染病杂志，2010，28（2）：82-85.
[5] 高媛媛，杨思达，陶建平，等. 累及神经系统手足口病患儿临床特征及危重症危险因素分析[J]. 中国循证儿科杂志，2010，5（2）：135-140.
[6] 钱素云.肠道病毒71感染手足口病的重症识别和诊治现状[J]. 中华急诊医学杂志，2008，17（8）：789-790.
[7] 都鹏飞. 手足口病合并神经系统损伤的临床类型及高危因素分析[J]. 中华传染病杂志，2008，26（7）：391-392.
[8] 曹立华，任敏，董俊沙，等. 秦皇岛市手足口病重症病例与普通住院病例的对照分析[J]. 中华传染病杂志，2010， 28（7）：426-429.
（收稿日期：2014-09-01）