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【摘要】 目的：探讨急性期精神分裂症与正常人群比较，外周血粒细胞5-HT转运体（Serotonin Transporter，SERT）mRNA表达水平的差异及各组SERT mRNA表达水平的性别差异。方法：选取2013年5月-11月于本院就诊的精神分裂症急性期患者44例为患者组，另选取与患者组性别、年龄匹配的正常人群42例为对照组，收集人口学资料，以阳性和阴性症状量表（PANSS）评估患者的症状严重程度，采用RT-PCR方法测定受试者的SERTmRNA表达水平。结果：精神分裂症患者组外周血粒细胞SERT mRNA表达水平高于正常对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组不同性别的SERT mRNA表达水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：外周血粒细胞SERT mRNA表达水平增高可能是潜在的精神分裂症急性期生物学标记物之一。
【关键词】 精神分裂症； 5-HT转运体； mRNA表达； RT-PCR
The Expression Levels Study of Serotonin Transporter mRNA in the Acute Phase of Schizophrenia/HU Chang-qing，YANG Yang，CHEN Jing，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：006-009
【Abstract】 Objective： To study the differences of serotonin transporter （SERT）mRNA expression levels in peripheral leukocytes between acute phase of schizophrenia patients and healthy control. To study the gender differences in the SERT mRNA expression levels between two groups. Method： 44 patients with acute phase of schizophrenia were selected in our hospital from May 2013 to November 2013， and then 42 healthy cases with the same age and gender were selected as the control group. The diagnosis of schizophrenia was established according to the DSM-IV-TR criteria. The severity of schizophrenia was assessed by the positive and negative syndromes scales（PANSS）.All subjects were interviewed using self-designed questionnaire on general information and tested by quantitative real-time PCR method in SERT mRNA levels.Result：SERT mRNA levels in leukocytes in acute phase of schizophrenia patients were significantly higher than that in control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Compared the SERT mRNA levels of two groups’gender， the difference was no statistically significant（P>0.05）.Conclusion： The over expression of SERT mRNA levels may be one of the biomarkers of schizophrenia in acute phase.
【Key words】 Schizophrenia； Serotonin transporter； mRNA expression； RT-PCR
First-author’s address：Capital Medical University Affiliated Beijing Anding Hospital of Mood Disorders Center，Beijing 100088，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.002
精神分裂症是一种常见的病因尚未完全阐明的重性精神病。因为其病程易慢性化，有致残性，且终身患病率较高，约为1%，它的发病机制一直是精神科的研究热点[1]。在众多的病因学假说中，神经递质失调学说占据重要地位。5-HT是重要的神经递质之一，它与许多神经精神疾病的行为表现和躯体功能可能相关，主要受到5HT转运体（SERT）的调节[2-4]。
国内外的研究表明：精神分裂症患者的SERT可能存在异常，但结论不一[5-13]。然而，这些研究大多数为基因多态性研究，很少涉及转录水平，在有限的涉及SERT mRNA研究中，大部分数据来自于尸脑或动物，仅小部分数据来源于急性期精神分裂症患者。但是，由于这些研究所选的受试者多是正在接受抗精神病药物治疗的患者，而目前越来越多的学者认为药物治疗对基因表达可能产生影响，故本文探讨未经治疗的精神分裂症患者外周血粒细胞SERT mRNA表达水平与正常对照的差异性，进一步探求精神分裂症病因学的分子遗传学基础。 1 资料与方法
1.1 一般资料 急性期精神分裂症患者组由2013年
5-11月在首都医科大学附属北京安定医院就诊的精神分裂症患者中抽取，共44例，其中男34例，女10例，平均年龄（33.86±11.27）岁。正常对照组为同期北京市社区的正常人群，共42例，男25例，女17例，平均年龄（31.61±8.10）岁。两组研究对象的性别、年龄比较差异无统计学意义（P>0.05）。患者组的平均发病年龄为（25.55±9.02）岁，平均病程为（99.82±88.14）个月。患病组：符合美国精神障碍与行为问题诊断标准第四版（DSM-Ⅳ）精神分裂症的诊断标准，由2名高年资主治医师确诊为精神分裂症，年龄在18～60岁，汉族，签署知情同意书，入组时阳性与阴性症状量表（PANSS）>70分，除外其他精神疾病或物质滥用史，除外就诊前2个月内正在接受系统精神科药物治疗和无抽搐电痉挛治疗（MECT）的患者，除外重大躯体疾病及无法配合取血者。正常对照组：目前无符合DSM-Ⅳ诊断标准的精神疾病，年龄在18～60岁，汉族，签署知情同意书，无重大躯体疾病及精神疾病家族史。
1.2 方法
1.2.1 自编一般情况调查表 包括受试者年龄、性别、起病年龄、初治时间、停药时间等，目前诊断，家族史等，由研究者询问受试者并参考既往病历记录后据实填写。
1.2.2 样本采集 所有受试者于入组当天用EDTA管取肘静脉血1次2 mL，血液标本在采集后3 h内进行总RNA的提取。
1.2.3 实验室技术及检测指标
1.2.3.1 总RNA提取 用Qiagen公司提取小量RNA，用试剂盒（QIAamp RNA Blood Mini Kit）提取新鲜全血中的总RNA，以紫外分光光度计（Biochrom公司）测定RNA的浓度和纯度，要求紫外吸光值A260/A280≥1.8，计算出样本的RNA含量，-80 ℃冻存。
1.2.3.2 cDNA合成及反应体系的建立 从样本中提取2 ?g 总RNA，以Sigma公司的Enhanced Avian HS 反转录试剂盒对其进行反转录，得到cDNA模板。反应体系：cDNA模板 100 ng，SERT基因特异性PCR上下游引物各100 nM，Power SYBR Green I染料（美国 ABI公司）12.5 ?L，制成25 ?L的终体积。
1.2.3.3 引物设计合成 人类SERT引物参考hSERT编码序列（GenBank 登记号NM_001045）进行设计合成，引物方向为5’端至3’端：上游是：GTGGTGAACTGCATGACGAG，下游是：GGCCACCTCAGACACATCTT。管家基因次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1（HPRT）引物同样参考其编码序列（GenBank 登记号 X62085）进行设计合成。
1.2.3.4 RT-PCR 使用Applied Biosystems 公司的2 X SYBR Green Master Mix 试剂盒，应用ABI Prism 7000型实时检测扩增仪，通过两步法PCR反应程序实现对mRNA的定量表达。反应条件为：95 ℃预变性10 min，60 ℃复性和延伸45 s，95 ℃变性15 s，共做45个循环，并做溶解曲线以判定PCR产物的状态。基因扩增后，由仪器自动读取荧光信号数据，以域值（Ct）大小量化mRNA的表达水平。为了降低样本之间RNA含量的内在差异性，进一步提高反转录的效能，测定同一样本中管家基因HPRT的表达水平，以此对SERT mRNA的表达水平进行标准化调整。用以下公式：倍数变化=2-ΔΔCt，△△Ct=待测基因Ct-管家基因（HPRT）Ct。
1.3 统计学处理 使用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，样本的SERT mRNA表达水平的变化数值进行正态性检验，数据不符合正态性分布进行秩转换后采用ANOVA进行统计学分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组SERT mRNA表达水平比较 通过ANOVA检验，患者组平均秩（0.294±0.950），对照组平均秩（-0.315±0.940），两组SERT mRNA表达水平比较差异有统计学意义（F=8.805，P=0.004）。患者组SERT mRNA表达水平明显高于对照组，见图1。分别对两组中男女间SERT mRNA表达水平进行ANOVA检验，两组不同性别间SERT mRNA表达水平比较差异无统计学意义（P>0.09），见表1。
2.2 患者发病年龄、病程与SERT mRNA表达水平的关系 患者的发病年龄与SERT mRNA表达水平间无相关性，患者的病程与SERT mRNA表达水平间存在正相关（P<0.05），见表2。
3 讨论
本研究显示精神分裂症急性期患者较正常人的SERT mRNA表达水平明显升高，间接说明患者组SERT的功能增强，与Govitrapong等[11]研究相符合，支持Joyce等[5]关于精神分裂症Brodmann9区的5HTT mRNA表达水平增高的研究结果。既往发现吲哚类物质，如麦角酸二乙酰胺（LSD）、仙人掌毒碱能够引起精神病症状，便有学者提出精神分裂症患者存在5-HT功能亢进。这一假说在多巴胺功能亢进假说提出后一度被忽略，随着非典型性抗精神病药物的问世又重获关注[14-15]。此外，精神分裂症患者5-HT受体密度降低，多巴胺（DA）转运体和SERT的相互作用等，都可能导致突触间隙内的5-HT递质水平增加，SERT对5-HT递质的再摄取也会相应增加，SERT功能活跃，而SERT mRNA表达水平也会因此升高[16-21]。
众所周知，不同性别也可能对基因表达水平产生影响，男性和女性体内的5HT递质水平不同，而男性的SERT被认为是对全血的5HT水平起到定量的作用[22]。然而本研究显示精神分裂症组和正常对照组男女间的SERTmRNA的表达水平比较差异均无统计学意义，这一结果与Jun-ichi等[23]研究不同性别重性抑郁症和正常对照5HTT mRNA的表达水平时类似，也可能与本研究的样本量不大有关。 本研究显示精神分裂症患者病程越长，其SERT mRNA表达水平越高。精神分裂症患者在起病初期症状尚未充分暴露，有时不易被识别，影响早期诊治。随着病程的延长，典型的精神分裂症症状充分的表现出来，患者才开始接受抗精神病药物治疗。因此，SERT mRNA表达水平增高在某种程度上反映了精神分裂症患者的疾病严重度。
本研究只是对急性期精神分裂症患者SERT mRNA表达水平的初步探讨，在今后的研究中，希望能够收集SERT多态性信息，对药物治疗前后的患者进行动态SERT mRNA表达水平检测，同时检测同一样本的DNA水平、蛋白水平，了解精神分裂症患者SERT在转录水平、翻译水平及表达水平的变化差异，更加深入细致的分析SERT在精神分裂症中所起的作用。
参考文献
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[3] Jacobs B L.Serotonin and behavior： emphasis on motor control[J].J Clin Psychiatry，1991，52（Suppl 1）：17-23.
[4] Fernstrom J D，Wurtman R J.Brain serotonin content：increase following ingestion of carbohydrate diet[J].Science，1971，174（6）：1023-1025.
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[10]Barkan T，Gurwitz D， Levy G，et al.Biochemical and pharmacological characterization of the serotonin transporter in human peripheral blood lymphocytes[J].Eur Neuropsychopharmacol，2004，14（3）：237-243.
[11] Govitrapong P， Mukda S， Turakitwanakan W， et al. Platelet serotonin transporter in schizophrenic patients with and without neuroleptic treatment[J].Neurochem Int，2002，41（4）：209-216.
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[13] C-U Pae A，Serretti P，Artioli T S，et al.I-H Paik and C Lee Interaction analysis between 5-HTTLPR and TNFA-238/-308 polymorphisms in schizophrenia[J].J Neural Transm，2006，113（7）：887-897. [14] Silver H，Barash I，Aharon N，et al.Fluvoxamine augmentation of antipsychotics improves negative symptoms in psychotic chronic schizophrenic patients： a placebo-controlled study[J].Int Clin Psychopharmacol，2000，15（5）：257-261.
[15] Goff D C，Midha K K，Sarid-Segal O，et al.A placebo-controlled trial of fluoxetine added to neuroleptic in patients with schizophrenia[J]. Psychopharmacology （Berl），1995，117（4）：417-423.
[16] Pralong D，Tomaskovic-Crook E，Opeskin K，et al.Serotonin（2A） receptors are reduced in the planum temporale from subjects with schizophrenia[J].Schizophr Res，2000，44（1）：35-45.
[17] Kang K，Huang X F，Wang Q，et al.Decreased density of serotonin 2A receptors in the superior temporal gyrus in schizophrenia-a postmortem study[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2009，33（5）：867-871.
[18] Lian J，Huang X F，Pai N，et al.Chronic betahistine co-treatment reverses olanzapine's effects on dopamine D but not 5-HT2A/2C bindings in rat brains[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2015，56（2）：75-80.
[19] Markota M， Sin J， Pantazopoulos H，et al.Reduced dopamine transporter expression in the amygdala of subjects diagnosed with schizophrenia[J].Schizophr Bull，2014，40（5）：984-991.
[20] Padín J F，Rodríguez M A， Domínguez E，et al.Parallel regulation by olanzapine of the patterns of expression of 5-HT2A and D3 receptors in rat central nervous system and blood cells[J].Neuropharmacology，2006，51（4）：923-932.
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[22] Weiss L A，Abney M，Cook Jr E H，et al.Sex-specific genetic architecture of whole blood serotonin levels[J].Am J Hum Genet，2005，76（1）：33-41.
[23] Jun-ichi I，Shu-ichi U，Ken Y，et al.Serotonin transporter mRNA expression in peripheral leukocytes of patients with major depression before and after treatment with paroxetine[J].Neuroscience Letters，2005，389（1）：12-16.
（收稿日期：2015-03-28） （本文编辑：周亚杰）
【关键词】 精神分裂症； 5-HT转运体； mRNA表达； RT-PCR
The Expression Levels Study of Serotonin Transporter mRNA in the Acute Phase of Schizophrenia/HU Chang-qing，YANG Yang，CHEN Jing，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：006-009
【Abstract】 Objective： To study the differences of serotonin transporter （SERT）mRNA expression levels in peripheral leukocytes between acute phase of schizophrenia patients and healthy control. To study the gender differences in the SERT mRNA expression levels between two groups. Method： 44 patients with acute phase of schizophrenia were selected in our hospital from May 2013 to November 2013， and then 42 healthy cases with the same age and gender were selected as the control group. The diagnosis of schizophrenia was established according to the DSM-IV-TR criteria. The severity of schizophrenia was assessed by the positive and negative syndromes scales（PANSS）.All subjects were interviewed using self-designed questionnaire on general information and tested by quantitative real-time PCR method in SERT mRNA levels.Result：SERT mRNA levels in leukocytes in acute phase of schizophrenia patients were significantly higher than that in control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Compared the SERT mRNA levels of two groups’gender， the difference was no statistically significant（P>0.05）.Conclusion： The over expression of SERT mRNA levels may be one of the biomarkers of schizophrenia in acute phase.
【Key words】 Schizophrenia； Serotonin transporter； mRNA expression； RT-PCR
First-author’s address：Capital Medical University Affiliated Beijing Anding Hospital of Mood Disorders Center，Beijing 100088，China
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精神分裂症是一种常见的病因尚未完全阐明的重性精神病。因为其病程易慢性化，有致残性，且终身患病率较高，约为1%，它的发病机制一直是精神科的研究热点[1]。在众多的病因学假说中，神经递质失调学说占据重要地位。5-HT是重要的神经递质之一，它与许多神经精神疾病的行为表现和躯体功能可能相关，主要受到5HT转运体（SERT）的调节[2-4]。
国内外的研究表明：精神分裂症患者的SERT可能存在异常，但结论不一[5-13]。然而，这些研究大多数为基因多态性研究，很少涉及转录水平，在有限的涉及SERT mRNA研究中，大部分数据来自于尸脑或动物，仅小部分数据来源于急性期精神分裂症患者。但是，由于这些研究所选的受试者多是正在接受抗精神病药物治疗的患者，而目前越来越多的学者认为药物治疗对基因表达可能产生影响，故本文探讨未经治疗的精神分裂症患者外周血粒细胞SERT mRNA表达水平与正常对照的差异性，进一步探求精神分裂症病因学的分子遗传学基础。 1 资料与方法
1.1 一般资料 急性期精神分裂症患者组由2013年
5-11月在首都医科大学附属北京安定医院就诊的精神分裂症患者中抽取，共44例，其中男34例，女10例，平均年龄（33.86±11.27）岁。正常对照组为同期北京市社区的正常人群，共42例，男25例，女17例，平均年龄（31.61±8.10）岁。两组研究对象的性别、年龄比较差异无统计学意义（P>0.05）。患者组的平均发病年龄为（25.55±9.02）岁，平均病程为（99.82±88.14）个月。患病组：符合美国精神障碍与行为问题诊断标准第四版（DSM-Ⅳ）精神分裂症的诊断标准，由2名高年资主治医师确诊为精神分裂症，年龄在18～60岁，汉族，签署知情同意书，入组时阳性与阴性症状量表（PANSS）>70分，除外其他精神疾病或物质滥用史，除外就诊前2个月内正在接受系统精神科药物治疗和无抽搐电痉挛治疗（MECT）的患者，除外重大躯体疾病及无法配合取血者。正常对照组：目前无符合DSM-Ⅳ诊断标准的精神疾病，年龄在18～60岁，汉族，签署知情同意书，无重大躯体疾病及精神疾病家族史。
1.2 方法
1.2.1 自编一般情况调查表 包括受试者年龄、性别、起病年龄、初治时间、停药时间等，目前诊断，家族史等，由研究者询问受试者并参考既往病历记录后据实填写。
1.2.2 样本采集 所有受试者于入组当天用EDTA管取肘静脉血1次2 mL，血液标本在采集后3 h内进行总RNA的提取。
1.2.3 实验室技术及检测指标
1.2.3.1 总RNA提取 用Qiagen公司提取小量RNA，用试剂盒（QIAamp RNA Blood Mini Kit）提取新鲜全血中的总RNA，以紫外分光光度计（Biochrom公司）测定RNA的浓度和纯度，要求紫外吸光值A260/A280≥1.8，计算出样本的RNA含量，-80 ℃冻存。
1.2.3.2 cDNA合成及反应体系的建立 从样本中提取2 ?g 总RNA，以Sigma公司的Enhanced Avian HS 反转录试剂盒对其进行反转录，得到cDNA模板。反应体系：cDNA模板 100 ng，SERT基因特异性PCR上下游引物各100 nM，Power SYBR Green I染料（美国 ABI公司）12.5 ?L，制成25 ?L的终体积。
1.2.3.3 引物设计合成 人类SERT引物参考hSERT编码序列（GenBank 登记号NM_001045）进行设计合成，引物方向为5’端至3’端：上游是：GTGGTGAACTGCATGACGAG，下游是：GGCCACCTCAGACACATCTT。管家基因次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1（HPRT）引物同样参考其编码序列（GenBank 登记号 X62085）进行设计合成。
1.2.3.4 RT-PCR 使用Applied Biosystems 公司的2 X SYBR Green Master Mix 试剂盒，应用ABI Prism 7000型实时检测扩增仪，通过两步法PCR反应程序实现对mRNA的定量表达。反应条件为：95 ℃预变性10 min，60 ℃复性和延伸45 s，95 ℃变性15 s，共做45个循环，并做溶解曲线以判定PCR产物的状态。基因扩增后，由仪器自动读取荧光信号数据，以域值（Ct）大小量化mRNA的表达水平。为了降低样本之间RNA含量的内在差异性，进一步提高反转录的效能，测定同一样本中管家基因HPRT的表达水平，以此对SERT mRNA的表达水平进行标准化调整。用以下公式：倍数变化=2-ΔΔCt，△△Ct=待测基因Ct-管家基因（HPRT）Ct。
1.3 统计学处理 使用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，样本的SERT mRNA表达水平的变化数值进行正态性检验，数据不符合正态性分布进行秩转换后采用ANOVA进行统计学分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组SERT mRNA表达水平比较 通过ANOVA检验，患者组平均秩（0.294±0.950），对照组平均秩（-0.315±0.940），两组SERT mRNA表达水平比较差异有统计学意义（F=8.805，P=0.004）。患者组SERT mRNA表达水平明显高于对照组，见图1。分别对两组中男女间SERT mRNA表达水平进行ANOVA检验，两组不同性别间SERT mRNA表达水平比较差异无统计学意义（P>0.09），见表1。
2.2 患者发病年龄、病程与SERT mRNA表达水平的关系 患者的发病年龄与SERT mRNA表达水平间无相关性，患者的病程与SERT mRNA表达水平间存在正相关（P<0.05），见表2。
3 讨论
本研究显示精神分裂症急性期患者较正常人的SERT mRNA表达水平明显升高，间接说明患者组SERT的功能增强，与Govitrapong等[11]研究相符合，支持Joyce等[5]关于精神分裂症Brodmann9区的5HTT mRNA表达水平增高的研究结果。既往发现吲哚类物质，如麦角酸二乙酰胺（LSD）、仙人掌毒碱能够引起精神病症状，便有学者提出精神分裂症患者存在5-HT功能亢进。这一假说在多巴胺功能亢进假说提出后一度被忽略，随着非典型性抗精神病药物的问世又重获关注[14-15]。此外，精神分裂症患者5-HT受体密度降低，多巴胺（DA）转运体和SERT的相互作用等，都可能导致突触间隙内的5-HT递质水平增加，SERT对5-HT递质的再摄取也会相应增加，SERT功能活跃，而SERT mRNA表达水平也会因此升高[16-21]。
众所周知，不同性别也可能对基因表达水平产生影响，男性和女性体内的5HT递质水平不同，而男性的SERT被认为是对全血的5HT水平起到定量的作用[22]。然而本研究显示精神分裂症组和正常对照组男女间的SERTmRNA的表达水平比较差异均无统计学意义，这一结果与Jun-ichi等[23]研究不同性别重性抑郁症和正常对照5HTT mRNA的表达水平时类似，也可能与本研究的样本量不大有关。 本研究显示精神分裂症患者病程越长，其SERT mRNA表达水平越高。精神分裂症患者在起病初期症状尚未充分暴露，有时不易被识别，影响早期诊治。随着病程的延长，典型的精神分裂症症状充分的表现出来，患者才开始接受抗精神病药物治疗。因此，SERT mRNA表达水平增高在某种程度上反映了精神分裂症患者的疾病严重度。
本研究只是对急性期精神分裂症患者SERT mRNA表达水平的初步探讨，在今后的研究中，希望能够收集SERT多态性信息，对药物治疗前后的患者进行动态SERT mRNA表达水平检测，同时检测同一样本的DNA水平、蛋白水平，了解精神分裂症患者SERT在转录水平、翻译水平及表达水平的变化差异，更加深入细致的分析SERT在精神分裂症中所起的作用。
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（收稿日期：2015-03-28） （本文编辑：周亚杰）