【摘 要】
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目的：化疗药物顺铂可通过诱导DNA双链断裂而杀伤肿瘤细胞.然而肿瘤细胞可通过增强DNA修复能力对顺铂产生耐药性,其机制尚未完全阐明.本研究用顺铂诱导的人胃癌耐药细胞株探讨了XRCC1表达及其调控网络与顺铂耐药关系.方法：用浓度梯度法诱导产生顺铂耐药亚株BGC823/DDP和SGC7901/DDP；比较了顺铂耐药亚株与亲本株的DNA修复能力及相关分子表达差异,分析了DNA修复相关分子调节胃癌细胞顺铂
【机 构】
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南京医科大学公共卫生学院,南京,211166;浙江大学医学院附属邵逸夫医院,杭州,310016 南
【出 处】
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中国细胞生物学学会2015年全国学术大会
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目的：化疗药物顺铂可通过诱导DNA双链断裂而杀伤肿瘤细胞.然而肿瘤细胞可通过增强DNA修复能力对顺铂产生耐药性,其机制尚未完全阐明.本研究用顺铂诱导的人胃癌耐药细胞株探讨了XRCC1表达及其调控网络与顺铂耐药关系.方法：用浓度梯度法诱导产生顺铂耐药亚株BGC823/DDP和SGC7901/DDP；比较了顺铂耐药亚株与亲本株的DNA修复能力及相关分子表达差异,分析了DNA修复相关分子调节胃癌细胞顺铂耐药的机制；结果：(1)成功构建了胃癌顺铂耐药细胞,其对顺铂的耐受性及DNA修复能力显著增强(耐药指数：BGC823/DDP为18.9、 SGC7901/DDP为24.8). (2)确立了XRCC1蛋白表达水平与胃癌细胞对顺铂敏感性之间的因果关系；(3)发现了XRCC1与DNA-PK相互作用,通过非同源重组修复途径介导顺铂诱导的DNA损伤修复过程的新机制；(4)发现了环境应答基因JWA通过抑制胞内蛋白激酶CK2进而阻断XRCC 1518S/519T/523T位点磷酸化,促进XRCC1进入泛素化降解程序从而逆转胃癌细胞顺铂耐药的新机制；(5)初步阐明了伊立替康激活的泛素—蛋白酶体相互作用蛋白TXNL1可增强26 S蛋白酶体活性,从而促进XRCC1的泛素—蛋白酶体降解进程的新机制；结论：本研究初步阐明了胃癌细胞顺铂耐药的新机制：即在胃癌细胞顺铂耐药分子网络演变过程中,JWA表达缺失导致CK2介导的XRCC1磷酸化增强,保护了XRCC1蛋白稳定性；与此同时,TXNL1表达缺失又抑制了XRCC1的泛素—蛋白酶体降解途径.这样"双管齐下"的设计确保XRCC1在耐药细胞中实现异常高表达,从而发展了以XRCC1为核心的DNA损伤修复机制介导肿瘤耐药.
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