【摘 要】
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目的：Wnt信号对神经保护和突触可塑性起着关键的作用.我们推测,Wnt信号可能调节星形胶质细胞神经营养因子(NTs)的产生.此前我们证明了多巴胺(DA)超负荷是大鼠肝性脑病的重要机制.方法：我们采用免疫印迹及荧光荧光双染技术探讨由Wnt5a通过NO-cGMP蛋白激酶G(PKG)-cAMP应答元件结合蛋白(CREB)通路诱导星形胶质细胞NTs合成,以及抑制星形胶质细胞NTs产生的多巴胺反应肝性脑病中
【机 构】
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温州医科大学附属第一医院浙江省神经老化与疾病研究重点实验室 温州医科大学外科学实验室
【出 处】
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2016世界神经调控学会中间会议暨第七届中国神经调控大会
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目的：Wnt信号对神经保护和突触可塑性起着关键的作用.我们推测,Wnt信号可能调节星形胶质细胞神经营养因子(NTs)的产生.此前我们证明了多巴胺(DA)超负荷是大鼠肝性脑病的重要机制.方法：我们采用免疫印迹及荧光荧光双染技术探讨由Wnt5a通过NO-cGMP蛋白激酶G(PKG)-cAMP应答元件结合蛋白(CREB)通路诱导星形胶质细胞NTs合成,以及抑制星形胶质细胞NTs产生的多巴胺反应肝性脑病中Wnt/Frizzled-2通路的激活.结果：Frizzled-2活化激活CREB依赖性转录,诱导星形胶质细胞产生BDNF和NT-3.蛋白激酶G抑制剂、NOS活化抑制剂、胞内Ca2缓冲液、Frizzled-2或CREB任一表达的敲除,都能够抑制这些反应中的任何一个.无论是cGMP磷酸化还是添加8-溴代-cGMP引起的胞内cGMP升高都能促进蛋白激酶G和CREB之间的相互作用,同时,在Wnt5a刺激下,CREB依赖性转录和星形胶质细胞BDNF和NT-3的诱导明显放大.Wnt5a刺激下诱导产生的NO和cGMP被胞内Ca2+缓冲液或NOS抑制剂抑制.NO-cGMP-CREB-NTs通路是Wnt-Frizzled-2/Ca2+非经典通路的一个至关重要的下游信号.在MHE大鼠模型和DA干预大鼠模型中空间学习和记忆的减少及星形胶质细胞BDNF和NT-3下调在Wnt5a的作用下是相反的.紧随CREB (Ser133)磷酸化之后,Wnt5a诱导的PKG和CREB之间增强的联合在MHE大鼠模型和DA干预大鼠模型中都被废除.Wnt5a和Frizzled-2之间的关联在MHE大鼠模型和DA干预大鼠模型中被抑制.在MHE大鼠模型和DA干预大鼠模型中,引起NO和cGMP生产的Frizzled信号的活化被废除.此外,在PCA中添加DA(10μM),Ca2+活化和CREB转录激活,随后由Wnt5a和Frizzled-2之间的交互作用调解的BDNF和NT-3水平的增加减少.结论：我们的研究结果强调一种新的发病机制,在MHE中由DA引起的神经营养因子下调对Wnt5a和Frizzled-2相互作用抑制的贡献,以及一个新的机制,星形神经胶质可通过该机制程序性地维持保护周围的神经元群.
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