最近在利用药物crizotinib对CD47-ROS1融合型非小细胞肺癌的治疗中,部分病人表现出了很强的crizotinib抗性。经检测发现药物靶点ROS1酪氨酸激酶上存在一个突变位点(G2032R),进一步实验表明其对crizotinib具有很强的耐性。从晶体结构来看,这个突变位点位于靶点表面,可与溶剂直接相互作用,所以论文作者推测这个突变位点可能阻碍了crizotinib与靶标活性腔的结合,但是进一步对晶体结构的观测,我们发现,ROS1的活性口袋实际很大,一个突变位点实际很难直接阻碍药物与靶标的结合。结合先进的分子模拟和能量计算技术,我们表征了crizotinib与靶标结合解离过程的势能面,从而得到结论：P-loop区域对crizotinib与ROS1的结合起着“门控作用”,在G2032R突变体中,由于P-loop受到G2032R的影响而变得更为刚性,表现出了持续的“开门”状态,这种状态一方面直接减弱了crizotinib对G2032R突变体的结合,另一方面还使得crizotinib在ROS1中的预留时间下降,故造成了很强的耐药性。