【摘 要】
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Li-Fraumeni综合征(LFS)是一种常染色体显性遗传综合征，由TP53基因突变引起，患者有极高机率罹患各种肿瘤.目的：阐明Li-Fraumeni综合征家系患者肿瘤发生的遗传机制；阐明G244S
【机 构】
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中南大学生命科学学院(医学遗传学国家重点实验室)
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Li-Fraumeni综合征(LFS)是一种常染色体显性遗传综合征，由TP53基因突变引起，患者有极高机率罹患各种肿瘤.目的：阐明Li-Fraumeni综合征家系患者肿瘤发生的遗传机制；阐明G244S突变对TP53基因功能的影响.方法：1.通过染色体核型分析、SNP-array、全显子组测序对先证者及家系成员进行遗传学分析. 2.通过免疫荧光、Western blot、荧光素酶活性检测系统、MTT等实验技术在细胞水平研究G244S突变对TP53功能的影响.结果：1.先证者携带TP53基因c.730G＞A的杂合错义胚系突变，肿瘤组织携带TP53基因c.730G＞A的纯合错义体细胞突变；2.先证者及家系内成员未携带致病性染色体及拷贝数变异；先证者及其弟弟肿瘤组织存在大量拷贝数变异，显示为染色体碎裂现象；3.P53 G244S突变不影响蛋白的亚细胞定位；TP53 G244S突变导致p53蛋白转录活性丧失、靶蛋白p21蛋白表达水平下降及抑制肿瘤细胞增殖的能力下降；4.TP53 G244S突变具有显性负效应.结论：1.杂合错义突变TP53 G244S导致家系患Li-Fraumeni综合征；2.TP53 G244S突变导致p53蛋白生物学功能缺失，并具有显性负效应.3.肿瘤组织中TP53 G244S纯合错义突变引发染色体碎裂，进而产生大量的肿瘤相关基因突变，最终导致肿瘤发生.
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