透皮给药贴剂在皮肤表面给药,药物以相对恒定的速度透过角质层由毛细血管进入血液循环并达到药效靶器官,具有血药浓度持久恒定,无首过效应、患者依从性好等优点,因此是药物改变给药途径创新的重要选择。由于透皮贴剂通过局部给药发挥全身作用,且药物吸收与角质层状态密切相关,因此其安全性评价的试验设计和观察重点与其他局部皮肤制剂有所不同。对于评价策略的思考:(1)药代及毒代研究是立题依据和安全评价策略的重要依据,可结合药效研究对透皮贴剂与原给药途径进行充分的吸收、分布对比研究,建议完善毒理学拟采用实验体系(小型猪)的体外代谢研究数据;(2)尽管原给药途径通常已进行系统的单次和重复给药毒性研究,但是由于透皮贴具有缓释作用,暴露模式与原途径不同,因此除了重点观察局部毒性外全身毒性也应充分重视,应伴随毒代研究;(3)皮肤刺激性、皮肤迟发过敏可单独进行或整合到重复给药毒性研究中,若原料药未进行眼刺激性、光毒性评价建议完善;(4)由于透皮给药制剂药物局部浓度高、用药时间长且皮肤组织较为活跃,具有局部致癌风险,但大多数透皮贴剂临床应用需每次更换给药部位,因此致癌风险不大,建议根据临床应用情况综合考虑。对于实验细节的思考:(1)实验体系方面,建议选用皮肤结构和厚度与人类最为接近的小型猪,但要综合考虑小型猪代谢产物与人类的差异情况;(2)给药部位方面,小型猪耳部、腿部、背部皮肤的结构、厚度差异较大,导致不同部位给药透过率差异较大,因此建议通过体外经皮渗透研究选择与临床用药部位渗透性相似的给药部位;同时,由于贴剂摘除过程可能对角质层产生损伤影响药物吸收,角质层修复需3～4周时间,因此给药位置建议轮换,这就需要考虑重复给药中给药部位的面积是否满足不断更换给药位置的要求;(3)药物固定方面,透皮贴剂的粘合度通常是按照临床使用情况设计,但对于试验动物其粘合力往往不足以保持稳定的贴合,而贴剂与皮肤的贴合面积直接决定药物暴露量,因此可以采用二次固定的方式或者是否可以考虑在不影响制剂固有质量的情况下提高动物用制剂的粘合力;(4)交叉污染防控方面,透皮给药制剂的生物活性通常很强,有效剂量和血药浓度很低,皮肤上的残留以及排泄物均可能造成污染,因此建议动物单笼饲养,给药后清洗给药部位,不同组别尽量进行物理分隔,药代毒代采血操作注意更换保定装置和手套;(5)皮肤预处理方面,若采用脱毛膏应使用后彻底清洗以免与药物反应,若剃毛应避免破坏角质层。