【摘 要】
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目的 探讨Atg5在脂质纳米粒引发自噬-溶酶体失衡、导致神经毒性中所发挥的作用.方法 WT(Wide Type)小鼠分别尾静脉注射生理盐水和脂质纳米粒,还应用了Atg 5部分敲除(Atg5
【机 构】
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浙江大学药学院药理毒理与生化药学研究所,浙江杭州310058
【出 处】
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第十六届全国神经精神药理学学术会议
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目的 探讨Atg5在脂质纳米粒引发自噬-溶酶体失衡、导致神经毒性中所发挥的作用.方法 WT(Wide Type)小鼠分别尾静脉注射生理盐水和脂质纳米粒,还应用了Atg 5部分敲除(Atg5+/-)小鼠尾静脉注射纳米粒；采用透射电镜技术观察脂质纳米粒注射7d后小鼠脑皮层细胞和脑内纳米粒形态变化,采用Western-blot免疫印迹法检测相关蛋白的表达水平.结果 透射电镜观察到脂质纳米粒在小鼠脑内聚集,并观察到有包裹线粒体的自噬小体,表明脂质纳米粒可诱导小鼠脑内发生自噬现象.Western-blot检测自噬相关蛋白Atg5,P62,LC3和溶酶体水解酶cathepsin B,发现注射纳米粒后在脑内的表达均有升高.此外,Atg5+/-鼠注射纳米粒后,cathepsin B的表达升高更为明显,表明抑制自噬后,脂质纳米粒引起脑内溶酶体功能的过度激活,脂质纳米粒引起脑内自噬-溶酶体信号的失衡依赖于Atg5基因的表达.进一步考察血脑屏障紧密连接蛋白claudin 5和炎症相关指标胱天蛋白酶1发现,注射纳米粒后,相比WT小鼠,这些蛋白在Atg5+/-鼠中上调水平均更加明显.由此可见自噬-溶酶体稳态失衡导致纳米材料的脑内毒性增加.结论脂质纳米粒静脉注射后在脑内诱导自噬病理生理现象发生,而Atg5部分敲除介导自噬-溶酶体稳态失衡,进一步加剧了脑部炎症及血脑屏障损伤等神经毒性.
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