【摘 要】
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目的 探索GSK-3β是否参与氯胺酮成瘾及GSK-3β抑制剂是否影响大鼠氯胺酮自身给药,进一步探讨GSK-3β参与氯胺酮精神依赖的机制.方法 实验1:24只清洁级雄性SD大鼠进行颈静脉插管手术,手术恢复后随机分为两组,第1组大鼠采用固定频率FR1程序进行氯胺酮静脉自身给药训练(0.5mg· kg-1/infusion),每天4h,给药次数稳定后转入自身给药维持期,仍然采用FR1程序,每天2h,维持
【机 构】
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宁波大学医学院,浙江宁波315211;宁波大学行为神经科学研究中心,浙江宁波315010 宁波大学
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目的 探索GSK-3β是否参与氯胺酮成瘾及GSK-3β抑制剂是否影响大鼠氯胺酮自身给药,进一步探讨GSK-3β参与氯胺酮精神依赖的机制.方法 实验1:24只清洁级雄性SD大鼠进行颈静脉插管手术,手术恢复后随机分为两组,第1组大鼠采用固定频率FR1程序进行氯胺酮静脉自身给药训练(0.5mg· kg-1/infusion),每天4h,给药次数稳定后转入自身给药维持期,仍然采用FR1程序,每天2h,维持14 d;第2组大鼠每天放置入静脉自身给药笼,置于笼中的时间与第1组相同,但不给予氯胺酮.自身给药维持期最后一天给药结束后2h,将大鼠处死并断头取脑,用Western blot的方法检测纹状体、海马、伏隔核和前额皮层中磷酸化GSK-3β及总的GSK-3β的表达变化.实验2:12只清洁级雄性SD大鼠进行颈静脉插管手术,手术恢复后进行氯胺酮自身给药训练(0.5 mg·kg-1/infusion),给药稳定后进入维持期,在维持期内给予大鼠特异性GSK-3β抑制剂SB216763及其溶媒DMSO对自身给药进行干预,药物干预分别在固定频率FR程序及累进频率PR程序下进行,SB216763的剂量为2和4 mg· kg-1,在自身给药前5 min进行腹腔注射.实验中的对照方式为自身对照,即前一天于自身给药前5 min给予大鼠DMSO,记录自身给药数(FR程序)或断点数(PR程序)作为对照,第2天在相同时间给予大鼠SB216763并记录相应结果.结果 实验1:自身给药维持期内大鼠每天给药量较为稳定,Western blot的结果表明,氯胺酮自身给药组与对照组相比,各脑区磷酸化GSK-3β占总GSK-3β的比例显著降低(P<0.01),即氯胺酮自身给药后GSK-3β的活性显著升高.实验2:FR程序中,给予两个剂量的SB216763并没有显著减少氯胺酮的给药量(P>0.05),而在PR程序中,两个剂量的SB216763均能够显著降低氯胺酮自身给药的断点(P<0.01).结论 GSK-3β参与了氯胺酮的成瘾,且GSK-3β抑制剂能够显著降低大鼠对氯胺酮的奖赏动机,GSK-3β可能参与了氯胺酮的奖赏作用.
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