【摘 要】
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G-四链体是新型抗肿瘤药物的有效作用靶点之一.至今已开发的G-四链体配体分子多以π-π堆积的方式作用于末端G-四集体上,但由于同样对双链DNA有一定的亲和力而带来副作用.一些氨基糖类可以特异性识别G-四链体的沟区和(或)loop.基于此,我们设计了一类新型的G-四链体配体分子,采用柔性连接策略,将经典的平面型核酸嵌入剂分子(如吖啶类的原黄素,Proflavine),通过不同长度的连接臂,与不同大小
【机 构】
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基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室 沈阳药科大学 沈阳 110016
【出 处】
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全国药物化学学术会议暨第四届中英药物化学学术会议
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G-四链体是新型抗肿瘤药物的有效作用靶点之一.至今已开发的G-四链体配体分子多以π-π堆积的方式作用于末端G-四集体上,但由于同样对双链DNA有一定的亲和力而带来副作用.一些氨基糖类可以特异性识别G-四链体的沟区和(或)loop.基于此,我们设计了一类新型的G-四链体配体分子,采用柔性连接策略,将经典的平面型核酸嵌入剂分子(如吖啶类的原黄素,Proflavine),通过不同长度的连接臂,与不同大小、不同结构类型的氨基糖类化合物连接,籍此通过π-π堆积和沟区识别发挥协同作用,增加对G-四链体的结合能力.同时,分子中引入了糖基模块,可有效地增大空间位阻,降低嵌入双螺旋DNA的可能,以此降低甚至避免经典的核酸嵌入剂因破坏正常DNA而产生的毒副作用.前期的模型反应研究中,采用了具有操作简便、条件温和、高效可靠等特点的点击化学,以铜催化的端基炔类化合物与叠氮糖之间的1,3-偶极环加成反应(CuI-catalysed azide-alkyne cycloaddition reaction CuAAC),构建双取代三唑连接臂,同时实现糖基的引入.选择多种结构简单的天然单糖,成功实现了对原黄素的结构修饰,为新型核酸嵌入剂的发现策略提供了一条新思路.
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