除凋亡以外,程序性坏死(necroptosis)也是常见的且可调控的细胞死亡机制,并与神经退行性疾病、癌症和炎症等多种疾病密切相关。抑制程序性坏死的发生被认为有助于多种疾病的治疗与缓解,因此,程序性坏死通路中的重要调控因子的发现与干预,有力地推动着临床药物的早期发现。激酶RIPK1作为首个调控程序性坏死的药物靶标,已有数个靶向药物正处于临床验证之中;RIPK1下游的RIPK3、MLKL等调控因子也成为了潜在靶标。然而,在TNF-α等细胞因子所激活的程序性坏死通路中,RIPK1上游的调控因子仍待被逐一发现。基于细胞表型和小分子化合物库的高通量筛选,我们发现了多个从RIPK1上游抑制程序性坏死的新型抑制剂。通过对这些抑制剂的结构优化及衍生标记,结合药物化学生物学及基因干预手段,我们发现了PPM1G等新型蛋白靶标,并阐释其针对RIPK1及程序性坏死的调控机制,进而提供出与现有程序性坏死抑制剂所互补的新型干预手段。