【摘 要】
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[目的]研究噻唑烷二酮类药物曲格列酮对HepaRG细胞氧化损伤的作用特点,探讨其发生的可能机制.[方法]选用HepaRG细胞为体外模型,以12.5、25、50μM曲格列酮处理48小时,采
【机 构】
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军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心,北京10085
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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[目的]研究噻唑烷二酮类药物曲格列酮对HepaRG细胞氧化损伤的作用特点,探讨其发生的可能机制.[方法]选用HepaRG细胞为体外模型,以12.5、25、50μM曲格列酮处理48小时,采用DCFH-DA荧光探针装载,流式细胞仪测定细胞内ROS含量,采用ABTS法检测药物对细胞总抗氧化能力的影响,采用WST法检测超氧物歧化酶活性变化,以及检测过氧化氢酶以及谷胱甘肽过氧化物酶活性的变化.用western-blot检测氧化应激相关蛋白去乙酰化蛋白SIRT1,SIRT3表达的变化,探讨药物导致氧化损伤的作用机制.[结果]HepaRG细胞经过曲格列酮处理48小时后,与对照组(100％)相比,50μM组ROS水平上升至(183.03±11.30)％；25μM组ROS水平上升(167.77±8.71)％,12.5μM组ROS水平上升至(139.94±6.95)％,细胞的总抗氧化能力发生了下降,25 μ M曲格列酮组总抗氧化能力下降至对照组的(87.36±0.06)％,50μM曲格列酮组总抗氧化能力下降至对照组的(57.66±0.05)％,p＜0.05,差异具有统计学意义.曲格列酮对超氧化歧化酶和过氧化氢酶的活性抑制效果较为明显,对谷胱甘肽过氧化物酶的活性影响较小.50μM组细胞内超氧化歧化酶的活性降至对照组的50％左右,而谷胱甘肽过氧化物酶的活性与对照组相比差异无统计学意义.MDA含量发生了明显的改变,与对照组(4.812±1.980) nmol/mg prot,相比,25μM曲格列酮组MDA含量升高至(8.776±1.254)nmol/mg prot,50μM曲格列酮组MDA含量升高至(16.841±2.860) nmol/mg prot,p＜0.05差异有统计学意义.曲格列酮能明显地下调去乙酰化蛋白SIRT1,SIRT3的表达,具有明显的浓度依赖效应,50μM组最为明显. [结论]曲格列酮可引起氧化应激,其中高浓度组效果最明显.主要原因是活性氧的生成增多,超出细胞抗氧化能力范围,对部分抗氧化酶活性有抑制作用；曲格列酮引发氧化应激的途径可能与降低脱乙酰蛋白SIRT1,SIRT3的表达有关.
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