奥沙利铂在临床上被广泛用于治疗结直肠癌,然而其毒副作用和耐药性限制了疗效。[1]近年来研究发现,除造成DNA 损伤外,奥沙利铂也诱导细胞免疫原性死亡(ICD),进一步激活获得性免疫来杀死肿瘤细胞。[2]我们设想通过免疫佐剂Toll 样受体7(TLR7)激动剂来提高奥沙利铂引起免疫效应来提高药效,从而降低毒副作用和耐药性。[3]因此,我们设计合成了基于奥沙利铂的轴向含TLR7 激动剂的双功能四价铂前药。活性测试结果表明,一方面,该前药可以有效地诱导肿瘤细胞免疫原性死亡；另一方面,前药促进树突状细胞对肿瘤抗原的吞噬加工和分泌促炎性细胞因子包括TNF-ɑ,IFN-r,IL-6,IL-12 来提高免疫响应。此外,与奥沙利铂相比,前药对正常细胞和树突状细胞的毒性更低,证实了其安全性。活体动物肿瘤模型实验表明,与奥沙利铂相比,前药具有更强的抑制肿瘤生长活性和更低的系统毒性。进一步的机理研究表明,给予前药的小鼠肿瘤和脾脏内含有更高比例的杀伤性T 细胞,说明前药在体内有效地激活了增强的免疫杀伤效应。这项研究对开发新型的铂类免疫化疗药物来解决传统铂药的临床使用难题具有重要指导意义。