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基于表型和基于靶标的药物筛选是药物发现的重要途径.虽然近30年蛋白组学和分子生物学的发展,将基于靶标的药物发现推向主流,攻克了众多疾病,然而面对系统性、顽固性疑难杂症,这种方法面临着前所未有的挑战[1].2012 年以来,一系列抗阿尔茨海默症(AD)临床药物的失败,让人们不得不重新审视基于靶标的药物研究的策略[2].与之相反,基于表型的药物发现不仅在发现全新药物(first-in-class drugs)方面战绩显赫,而且针对AD 等复杂而机制未明的疾病更具优势[3].就AD 而言,无论其致病机制如何,神经炎症是导致神经元凋亡的直接原因之一[4].阻断β 淀粉样蛋白(Aβ)等因素诱导的神经胶质细胞活化,抑制脑内IL-1β、TNF-α 等炎症因子的释放,减少过度的神经免疫反应对神经元的损伤,有望阻断AD 发病进程,改善疾病症状[5].本研究团队基于哒嗪骨架构建了集中化合物库,综合运用基于小胶质细胞的表型筛选和AD 动物模型寻找抑制神经炎症的先导物,开展提高成药性的结构优化,最终确立了候选药物GIBH130.该小分子能够显著抑制激活的小胶质细胞过度分泌促炎症细胞因子(IL-1β,TNF-α),在3 种不同的AD 模型动物(脑室注射Aβ25-35大鼠,3月龄和8月龄APP/PS1双转基因小鼠,有效剂量0.25mg·kg-1)中呈量效关系地改善模型动物记忆和认知能力的减退,与现有治疗药物多奈哌齐(1.3mg·kg-1)和美金刚(2.6 mg·kg-1)的药效相当.并且,GIBH130能抑制模型动物脑内IL-1β 和TNF-α 的释放,减少Aβ 沉积(约60％),保护神经元和突触结构.GIBH130 可口服吸收透过血脑屏障,在毒理研究中无明显毒性.在与华南新药创制中心联合开展的临床前研究中,GIBH130 药效显著,安全指标合格.现以“哌哒甲酮”为通用名已申报临床批文,适用于治疗轻、中度AD 引起的记忆或认知障碍.