【摘 要】
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目的:通过筛选DNA羟甲基化差异基因,构建早发冠心病血瘀证易感基因调控网络,以方测证,探讨养心通脉方对早发冠心病血瘀证DNA羟甲基化差异基因的表达作用,从基因表达-病证结合-中药干预的系统生物学角度出发为早发冠心病个体化差异预防和临床治疗提供思路和方法。方法:（1）按照纳入/排除标准收集早发冠心病患者静脉血,使用DNA羟甲基化芯片技术和m RNA芯片技术检测早发冠心病血瘀证DNA羟甲基化差异基因表
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目的:通过筛选DNA羟甲基化差异基因,构建早发冠心病血瘀证易感基因调控网络,以方测证,探讨养心通脉方对早发冠心病血瘀证DNA羟甲基化差异基因的表达作用,从基因表达-病证结合-中药干预的系统生物学角度出发为早发冠心病个体化差异预防和临床治疗提供思路和方法。方法:（1）按照纳入/排除标准收集早发冠心病患者静脉血,使用DNA羟甲基化芯片技术和m RNA芯片技术检测早发冠心病血瘀证DNA羟甲基化差异基因表达谱和m RNA表达谱,筛选早发冠心病血瘀证DNA羟甲基化易感基因,进行GO富集分析和通路富集分析。（2）按照纳入/排除标准招募早发冠心病血瘀证患者14例,随机分为中药组和西药组各7例,中药组在西药常规的基础上联合养心通脉方治疗,西药组用西药常规治疗,使用RT-q PCR技术检测两组治疗前后富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白样区1基因（leucine rich repeats and immunoglobulin like domains 1,LRIG1）、微管蛋白β2A基因（tubulin beta 2A,TUBB2A）、p53与DNA损伤调控1基因（p53 and DNA damage regulated 1,PDRG1）的表达,对比两组治疗前后血脂、凝血功能、心电图、中医证候积分及LRIG1、TUBB2A、PDGR1的相对表达量,比较两组的治疗效果。结果:（1）早发冠心病血瘀证组与健康对照组相比,DNA羟甲基化差异表达基因上调125个,下调669个,m RNA差异表达基因上调116个,下调300个,通过venny2.0取两者交集得到6个下调易感基因,其中LRIG1、TUBB2A、PDRG1差异倍数最大,可作为早发冠心病血瘀证DNA羟甲基化候选易感基因。（2）GO富集条目共426条,分子功能结果显示DNA羟甲基化差异基因在组蛋白去乙酰酶活性、NAD依赖性组蛋白去乙酰酶活性、钙粘蛋白结合参与细胞间粘附等途径中发挥生物学功能;生物学过程结果显示DNA羟甲基化差异基因在细胞分化负调控、细胞发育负调控、多细胞生物过程负调控等途径发挥生物学功能;细胞组分结果显示DNA羟甲基化差异基因在转移酶复合物、细胞黏附连接、细胞间连接等途径发挥生物学功能。（3）通路富集结果显示DNA羟甲基化差异基因主要与内吞作用、核苷酸切除修复、紧密连接、长寿调节途径等通路相关。（4）通过养心通脉方干预发现:（1）血脂:两组治疗后的HDL-C均比治疗前明显升高,差异具有统计学意义;西药组治疗后的TC、LDL-C比治疗前升高,差异具有统计学意义,可能与遗传因素、个人体质、不良的饮食习惯等相关;组间比较结果显示,与西药组相比,中药组的TC、LDL-C治疗效果更佳。（2）凝血功能:中药组治疗后的PT比治疗前降低,西药组的PT、APTT比治疗前降低,差异具有统计学意义,可能与个人体质、遗传因素等相关;组间比较两组疗效无明显差别。（3）心电图:中药组的有效率为71.4%,西药组的有效率为57.1%,组间比较两组治疗效果无明显差别。（4）中医证候积分:中药组治疗后的血瘀证积分比治疗前明显降低,差异具有统计学意义,西药组治疗前后无明显差别,组间比较中药组活血化瘀效果优于西药组,差异具有统计学意义。（5）中药组LRIG1、TUBB2A治疗后的相对表达量比治疗前上调,差异具有统计学意义,PDRG1治疗前后无明显差别,西药组LRIG1、TUBB2A、PDRG1治疗前后无明显差别;组间比较发现中药组LRIG1表达量的上调比西药组显著,差异有统计学意义。结论:（1）早发冠心病血瘀证DNA羟甲基化差异基因表达可能与细胞间粘附、细胞分化负调控、细胞间连接、内吞作用、紧密连接、长寿调节等途径相关。（2）养心通脉方对早发冠心病血瘀证治疗效果显著,具有降脂化瘀的功效。（3）养心通脉方能调控LRIG1、TUBB2A基因表达,但对PDRG1基因无明显调控作用,DNA羟甲基化修饰的LRIG1、TUBB2A基因是早发冠心病血瘀证的易感基因。
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