【摘 要】
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目的:骨肉瘤是儿童和青少年中最具侵袭性的骨恶性肿瘤,致残率和死亡率极高。尽管在过去的几十年里外科手术和新辅助化疗技术取得了巨大的进步,但是骨肉瘤患者的总生存率并没有明显提高。因此,亟待开发一种有效的联合治疗策略来改善骨肉瘤患者的预后。方法:通过逐步合成的方法依次合成金纳米星（Gold nanostar,GNS）、介孔二氧化硅（Mesoporous silica nanoparticles,MSNs
【基金项目】
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中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费（No.2019PT320001）；
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目的:骨肉瘤是儿童和青少年中最具侵袭性的骨恶性肿瘤,致残率和死亡率极高。尽管在过去的几十年里外科手术和新辅助化疗技术取得了巨大的进步,但是骨肉瘤患者的总生存率并没有明显提高。因此,亟待开发一种有效的联合治疗策略来改善骨肉瘤患者的预后。方法:通过逐步合成的方法依次合成金纳米星（Gold nanostar,GNS）、介孔二氧化硅（Mesoporous silica nanoparticles,MSNs）包覆的GNS（GNS@MSNs）、叶酸（Folic acid,FA）修饰的GNS@MSNs（GNS@MSNs-FA）,以及负载石蒜碱（Lycorine,Ly）的靶向纳米复合材料（GNS@MSNs-FA/Ly）。然后,利用高分辨透射电镜,纳米粒度及Zeta电位分析仪,傅立叶红外光谱仪,紫外分光光度计等对纳米复合材料及中间产物进行表征。在体外实验中,全面研究了纳米复合材料的光热特性、释药特性,肿瘤靶向性以及生物安全性。同时,本研究还探讨了GNS@MSNs-FA/Ly联合近红外（Near infrared,NIR）激光照射在体外的抗骨肉瘤效应与潜在的分子机制。最后,通过构建皮下移植瘤裸鼠模型来验证纳米复合材料的体内靶向性与光热效应,以及联合治疗在体内的抗骨肉瘤效果与生物安全性。结果:多种表征结果表明多功能靶向纳米复合材料（GNS@MSNs-FA/Ly）成功合成。体外的研究结果表明GNS@MSNs-FA/Ly的药物释放具有p H/温度双重响应性,而且,GNS@MSNs-FA/Ly具有良好的胶体稳定性。GNS@MSNs-FA具有良好的光热效应、光热稳定性以及生物安全性。GNS@MSNs-FA在FA的作用下可以顺利靶向至肿瘤细胞。GNS@MSNs-FA/Ly在联合NIR激光照射下可以通过诱导细胞内的线粒体功能障碍以及内质网应激,进而产生大量活性氧（Reactive oxygen species,ROS）来杀伤肿瘤细胞。此外,体内研究结果表明GNS@MSNs-FA具有良好的靶向效果和光热效应,GNS@MSNs-FA/Ly联合NIR激光照射具有满意的抗骨肉瘤效果及良好的生物安全性。结论:多功能靶向纳米复合材料（GNS@MSNs-FA/Ly）联合NIR激光照射具有良好的抗骨肉瘤效果。这种联合治疗策略可以通过诱导骨肉瘤细胞的线粒体功能障碍以及内质网应激,进而产生大量的ROS破坏细胞内的氧化还原稳态来杀伤骨肉瘤细胞。此外,体外与体内实验研究结果均表明这种联合治疗策略没有明显的毒副作用。综上所述,这种将传统中药治疗和纳米材料介导的光热治疗整合到一个纳米平台的联合治疗策略为恶性肿瘤的协同治疗提供新思路与新方向。
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