【摘 要】
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帕金森病是一种常见的神经退行性疾病,目前仍无法治愈,该疾病的特征是多巴胺能神经元的变性死亡和神经元内包涵体（称为路易小体）的积聚。路易小体的主要成分是纤维状的α-突触核蛋白聚集体,其在中脑的积累在帕金森病的发病过程中起着关键作用,并且与细胞自噬降解系统受损有关。小胶质细胞作为神经系统重要的先天性免疫细胞,维持着脑部微环境平衡,并且表现出吞噬和降解α-突触核蛋白的能力,通过促进小胶质细胞的自噬水平,
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帕金森病是一种常见的神经退行性疾病,目前仍无法治愈,该疾病的特征是多巴胺能神经元的变性死亡和神经元内包涵体（称为路易小体）的积聚。路易小体的主要成分是纤维状的α-突触核蛋白聚集体,其在中脑的积累在帕金森病的发病过程中起着关键作用,并且与细胞自噬降解系统受损有关。小胶质细胞作为神经系统重要的先天性免疫细胞,维持着脑部微环境平衡,并且表现出吞噬和降解α-突触核蛋白的能力,通过促进小胶质细胞的自噬水平,有利于减少帕金森病中路易小体的形成。瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）通道作为小胶质细胞膜上高表达的热敏性阳离子通道,能够调控小胶质细胞的自噬水平。因此,构建可以作为光热开关调控小胶质细胞膜上TRPV1通道的纳米颗粒,按需激活增强小胶质细胞自噬水平,提高小胶质细胞对α-突触核蛋白的清除能力在帕金森病治疗中具有重要意义。研究目的:构建能够靶向小胶质细胞膜上的TRPV1通道、且具有优异的光热转换性能的Cu2-xSe-anti-TRPV1（简写为CS-AT）纳米颗粒,采用具有较高组织穿透深度的近红外二区激光可控地开启TRPV1通道,提高小胶质细胞的自噬水平,增强其吞噬和降解α-突触核蛋白的能力,提高帕金森病的治疗效果。研究方法及内容:本论文利用透射电镜、X射线光电子能谱和X射线粉末衍射仪等设备对构建的CS-AT纳米颗粒进行表征,利用热成像仪在体外评估其光热转换性能;然后,利用免疫荧光染色验证纳米颗粒靶向小胶质细胞膜TRPV1通道的能力,以及细胞对纳米颗粒的吞噬情况;在此基础上,利用蛋白质印迹法、免疫荧光染色等技术,研究CS-AT纳米颗粒对小胶质细胞自噬相关蛋白水平的调节,以及对小胶质细胞吞噬和降解α-突触核蛋白的影响。从分子蛋白水平层面以及动物行为学实验评估CS-AT纳米颗粒联合1064 nm激光照射对帕金森病模型小鼠的治疗效果。研究结果:（1）成功构建了可以靶向小胶质细胞膜的CS-AT纳米颗粒,利用该纳米颗粒在1064 nm激光照射下的优异光热转换性能,可控地打开小胶质细胞膜上的TRPV1通道,引起细胞外钙离子（Ca2+）内流。（2）揭示了 CS-AT纳米颗粒在1064 nm激光照射下通过打开TRPV1通道,激活Ca2+/CaMKK2/AMPK/mTOR通路,增强小胶质细胞的吞噬作用,并通过小胶质细胞的自噬溶酶体途径降解α-突触核蛋白。（3）阐明了 CS-AT纳米颗粒在聚焦超声协助下能够有效地富集在帕金森病小鼠的病灶部位。并且在体内逐渐降解代谢,不会引起严重的组织损伤和免疫反应。（4）证明了 CS-AT纳米颗粒联合1064 nm激光照射有效地清除帕金森病小鼠中脑部位的α-突触核蛋白。帕金森病小鼠的运动障碍得到明显的改善,其神经相关标记物（TH、IBA-1、GFAP）均恢复到了正常水平。研究结论:利用CS-AT纳米颗粒优异的光热转换性能可以有效地控制小胶质细胞膜上TRPV1通道的开启,激活ATG5和Ca2+/CaMKK2/AMPK/mTOR信号通路,促进小胶质细胞吞噬和降解α-突触核蛋白,从而改善了帕金森病小鼠的病理情况。其中,CS-AT纳米颗粒通过激活AMPK蛋白磷酸化在促进细胞自噬中发挥了重要作用。该研究表明通过光控细胞膜离子通道促进自噬是治疗帕金森病的潜在重要策略。
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