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近年来,脂质体作为一种新型药物转运载体,成为抗肿瘤药物制剂研究的热点之一。然而,传统脂质体制剂存在对疏水性药物包封率低,且容易被网状内皮系统识别和清除的缺陷,使得药物药效发挥受到限制。因此,开发药物包封率高,靶向性好的脂质体成为抗肿瘤药物脂质体研究的趋势之一。本课题分为两个部分,分别研究结构修饰后的两种脂质体对抗肿瘤药物在体内循环时间,药物组织分布的影响。在第一部分研究中,主要考察环糊精包合物脂质体技术对抗肿瘤药物药效的影响。以疏水性药物吉非替尼(GEF)为模型药物,制备GEF环糊精包合脂质体,对脂质体理化性质,体外释放,细胞毒性和体内药动学行为进行初步系统研究；在第二部分研究中,主要考察叶酸靶向制剂技术对抗肿瘤药物药效的影响。实验合成新型叶酸PEG衍生物片段——叶酸-CONH-聚乙二醇-NH-胆固醇(folate-CONH-PEG-NH-Cholesterol),以盐酸阿霉素(DOX·HC1)为模型药物,制备叶酸靶向盐酸阿霉素脂质体(F-DOX-L),并对其理化性质,体外释放,细胞毒性,小鼠体内药动学和组织分布进行系统研究。在第一部分里,分别建立了紫外分光光度法和LC-MS/MS测定脂质体和小鼠血浆样品中吉非替尼的含量方法学。以脂质体包封率为指标,考察不同磷脂组成和水化介质对包封率的影响。最终选定两种脂质体制备处方,分别为EPC/Chol/mPEG-DSPE (55:405, mol/mol),水化介质0.3M (NH4)2SO4和0.1M HPβCD; HSPC/Chol/mPEG-DSPE (55:40:5, mol/mol),水化介质0.3M (NH4)2SO4和0.1M HPβCD。按照两种处方值得的脂质体包封率分别为98.1±0.8%和85.5±1.2%,粒径分别为136.2±12.4nm和155.4±14.9nm。考察两种脂质体在PBS(pH7.4)缓冲盐溶液介质中的释放发现,两种脂质体72h释放量均<40%。稳定性实验结果表明,两种脂质体在4℃保存一个月,制剂稳定性好。实验结果表明,环糊精包合物可以稳定包裹吉非替尼,并延长其释放时间。体外细胞毒性试验结果表明,药物制备成脂质体后,细胞毒性明显下降。两种GEF脂质体在A549细胞中IC50值分别是游离GEF的15和20倍。在体内药动学实验中,分别给小鼠静脉注射GEF溶液和GEF环糊精包合物脂质体(L-GEF-HSPC),测定血药浓度并计算药动学参数,GEF脂质体的t1/2β.MRT, AUC值为分别为GEF溶液的3.23,3.91和6.22倍。表明环糊精包合物GEF脂质体可以提高小鼠血浆中药物浓度,延长药物在体内循环时间。在第二部分中,合成新型叶酸PEG衍生物folate-CONH-PEG-NH-Chol,通过MS对产物结构进行初步验证。并使用合成的叶酸PEG衍生物制备叶酸靶向盐酸阿霉素脂质体(F-DOX-L)和钙黄绿素脂质体(F-Calcein-L)。分别建立了紫外分光光度法和荧光分光光度法测定脂质体和小鼠血浆及组织样品中盐酸阿霉素含量的方法学。通过荧光显微镜和流式细胞仪,考察叶酸靶向/非靶向钙黄绿素荧光脂质体(F-Calcein-L/Calcein-L)被KB, Hela和SMMC-7721三种细胞摄取情况。实验结果表明,在叶酸受体高表达的KB, Hela细胞对F-Calcein-L的摄取明显高于Cake in-L,且这种现象可以被1mM游离叶酸竞争性抑制,而在SMMC-7721中,细胞对两种脂质体的摄取无显著差别。表明合成的叶酸PEG衍生物制备的脂质体在体外细胞实验中表现出较强的叶酸靶向性。考察F-DOX-L, DOX-L和游离DOX在KB和Hela细胞中的IC50发现,脂质体制剂降低游离药物的细胞毒性,而叶酸靶向脂质体比非靶向脂质体表现出更高的细胞毒性。小鼠尾静脉注射F-DOX-L, DOX-L和游离DOX后,考察药物在血浆中浓度和小鼠组织内分布情况发现,脂质体组的小鼠血药浓度明显高于游离药物组,且脂质体在体内循环时间显著延长。研究脂质体和药物溶液在小鼠体内组织分布发现,DOX溶液组在小鼠体内分布较为迅速、广泛,与游离DOX相比,脂质体组降低前30min内药物在肝脏中的浓度,并对肝脏,脾脏具有一定的靶向作用。