【摘 要】
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目的:类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性、以侵犯关节方式为主要特征的、原因不明的、全身性炎性改变的自身免疫病。RA在我国患病率为0.32%～0.36%,但其发病机制尚未被研究清楚。遗传因素、环境因素和生活方式可能是类风湿关节炎的高危因素。微RNA（micro RNA,miRNA）是一类由20～24个核苷酸组成的小分子RNA,与RA的发病及预后可能存在一定联系。
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目的:类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性、以侵犯关节方式为主要特征的、原因不明的、全身性炎性改变的自身免疫病。RA在我国患病率为0.32%～0.36%,但其发病机制尚未被研究清楚。遗传因素、环境因素和生活方式可能是类风湿关节炎的高危因素。微RNA（micro RNA,miRNA）是一类由20～24个核苷酸组成的小分子RNA,与RA的发病及预后可能存在一定联系。既往研究证实了miR-499a rs37346444位点单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）与多种疾病发生发展密切相关,如宫颈癌,乳腺癌,桥本甲状腺炎等,可能影响细胞生长和死亡、肿瘤侵袭和转移以及免疫应答的基因表达。已有研究发现miR-499a rs3746444在RA患者中的表达存在异常,可能与RA的发病相关,但研究结论不尽相同。查阅相关文献发现,目前关于miR-499a基因多态性与中国辽宁地区RA患者关联性及临床意义的研究尚未报道。因此,本研究应用病例对照研究和meta分析探讨miR-499a rs3746444位点多态性与RA易感性之间的关联,为RA高危人群的筛查、疾病的早期预防、开发新型靶向治疗药物提供理论依据。方法:首先按照严格的纳入和排除标准,收集300例RA病例和300例健康对照作为研究对象,采用问卷调查和体格检查的方式对所有受试者进行流行病学调查,收集其年龄、性别和吸烟暴露等背景信息。使用连接酶检测反应（ligase detection reaction,LDR）技术对研究对象的DNA样本的miR-499a rs3746444位点进行SNP分型。运用SPSS 23.0软件对结果进行统计学描述分析,并计算比值比（OR）及其95%可信区间,双侧P＜0.05认为结果具有统计学意义。此外,应用维普数据库,万方数据库,中国生物医学文献数据库,CNKI数据库,Cochrane数据库,Embase数据库,Pub Med数据库,检索micro RNAs基因多态性与RA关联性分析的研究,检索时限均从建库至2022年1月1日。结合手工检索确保检索的全面性,纳入符合标准的研究进行数据提取和质量评价。由两名研究员独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险后,采用Stata15.1软件结合中国辽宁地区人群的病例对照及符合纳入标准文献进行meta分析。结果:GO/KEGG富集分析结果显示,miR-499参与多种细胞的丝氨酸型内肽酶活性及雌激素等通路。Mi R-499a rs3746444位点的等位基因频率在对照组中的分布符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）。本病例对照研究中miR-499a rs3746444位点多态性与RA易感性的统计结果显示,在三种基因型（TT,CT和CC）、等位基因频率（C/T）、显性模型（TTvs.CT+CC）与隐性模型（CCvs.TC+TT）中,组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。Meta分析结果显示,剔除HWE＜0.5的两个研究之后,在等位基因模型（Tvs.C）、纯合子模型（CCvs.TT）、杂合子模型（TCvs.TT）、显性模型（TC+CCvs.TT）和隐性模型（CCvs.TC+TT）中,miR-499a rs3746444位点与RA患者的易感性之间存在关联（P＜0.05）。按照种族不同进行亚组分析结果显示,在高加索人中,五种基因模型都与RA易感性之间存在关联（P＜0.05）;在亚洲人群中,并未发现五种基因模型与RA易感性之间存在关联（P＞0.05）,与病例对照研究结果一致。结论:病例对照研究结果提示本研究人群miR-499a rs3746444位点TT、TC、CC三种基因型,等位基因频率、显性模型及隐性模型与RA易感性均不存在关联性。Meta分析结果提示,miR-499a rs3746444位点与RA患者的易感性可能有关联。尤其在高加索人中,miR-499a rs3746444位点与RA患者的易感性可能存在关联;但是在亚洲人群中,并未发现二者存在关联。
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