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系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一种以具有多种临床症状表现为特征的自身免疫性疾病。狼疮肾炎(Lupus Nephritis,LN)是SLE中最严重的并发症之一。目前普遍认为其主要病因是自身免疫复合物沉积于肾脏从而导致肾小球以及肾小管的一系列炎症的发生。以往研究证明Ⅰ型干扰素(typeⅠ interferon,typeⅠ IFN)参与了LN的发病与器官损伤过程。同时,越来越多的研究发现,微小RNA(microRNAs,或miRNAs)作为一类基因表达调控分子,通过调节其靶基因的表达从而在机体各个系统发挥精细的调控作用。此外,肾系膜细胞(Renal mesangial cells,RMCs)作为肾小球系膜区重要的组分,在LN的发病过程中扮演着至关重要的作用。因此,基于上述背景,本课题主要探索在肾系膜细胞中与调控Ⅰ型干扰素通路相关的miRNA及其在LN中的靶向干预治疗作用。 本课题主要取得以下研究结果:(1)通过对比LN患者和正常对照人群,以及LN小鼠和对照小鼠的肾脏样本的miRNA表达,我们发现miR-130b在肾脏组织的表达异常偏低,同时在LN患者肾脏中发现miR-130b的低表达与Ⅰ型IFN通路的异常活化呈现负相关;(2)体外实验证实在人和小鼠的原代肾系膜细胞中,miR-130b可以通过降低STAT1的磷酸化水平来抑制Ⅰ型IFN通路的活化;(3)进一步研究发现miR-130b可以识别靶蛋白IRF13UTR区的结合序列并抑制其表达,并且在LN患者肾脏中发现miR-130b的表达与IRF1的表达呈现负相关;(4)证实miR-130b通过抑制IRF1诱导的RIG-Ⅰ表达,从而降低了STAT1的磷酸化水平;(5)体内实验证实,上调miR-130b的表达可以有效缓解IFNα加速的LN的发生,例如降低的蛋白尿、减少的肾脏自身免疫复合物沉积以及肾小球损伤的降低;(6)同时我们发现LN患者肾脏组织中异常高表达的miR-744在人的原代肾系膜细胞中可以通过靶向抑制PTP1B的表达参与正向调控Ⅰ型IFN通路下游经典和非经典信号途径的活化。 综上,我们的研究加深了我们对miRNA在肾脏固有细胞中及LN发病过程中作用的认识。我们首次发现miR-130b和miR-744在肾系膜细胞中分别是参与Ⅰ型IFN通路的负向调控和正向调控因子,同时发现体内上调miR-130b的表达可以有效缓解IFNα加速LN的发生,为LN的治疗提供了潜在的新靶点。