【摘 要】
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褪黑激素是一种由人脑中松果体分泌的具有抗氧化活性的激素,可高效的清除自由基,在神经-免疫-内分泌系统中起重要作用。研究表明,补充褪黑激素是帕金森病（PD）的一种潜在治疗策略,其可抑制PD中与氧化应激相关的通路。此外,褪黑激素也可改善PD患者的一些非运动症状。但由于PD的病因尚不明确,并且未发现对PD的预防和治疗有效的药物。因此,以褪黑激素为先导化合物,开发新型褪黑激素衍生物,有望为发现治疗PD症的
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褪黑激素是一种由人脑中松果体分泌的具有抗氧化活性的激素,可高效的清除自由基,在神经-免疫-内分泌系统中起重要作用。研究表明,补充褪黑激素是帕金森病（PD）的一种潜在治疗策略,其可抑制PD中与氧化应激相关的通路。此外,褪黑激素也可改善PD患者的一些非运动症状。但由于PD的病因尚不明确,并且未发现对PD的预防和治疗有效的药物。因此,以褪黑激素为先导化合物,开发新型褪黑激素衍生物,有望为发现治疗PD症的新策略提供线索。本论文将褪黑激素分别与含有不同取代基的苄溴、苯硼酸和肉桂酸发生反应,合成了三类具有多样性特征的褪黑激素衍生物,共37个化合物。在N1位,合成了16个褪黑激素衍生物79a～79p;在C2位,合成了11个褪黑激素衍生物83a～83k;在C7位,合成了10个褪黑激素衍生物88a～88j。本论文首先通过体外抗氧化实验ABTS和ORAC法对褪黑激素衍生物的抗氧化活性进行筛选。实验结果显示,褪黑激素衍生物88a抗氧化活性高于褪黑激素。随后,利用秀丽隐杆线虫模型评价褪黑激素衍生物88a对体内活性氧（ROS）水平的影响。结果显示,10μM 88a显著降低了野生型N2线虫的ROS水平。进而,建立了秀丽隐杆线虫PD模型,10μM 88a显著降低NL5901线虫的ROS水平,并且使α-syn的聚集降低了25.65%。用50 m M 6-OHDA处理BZ555线虫后,其多巴胺能神经元细胞荧光强度降低至（47.41±2.53）,补充10μM 88a可使其荧光强度提高56.68%（74.28±1.87）。最后,对褪黑激素衍生物88a改善DA神经退行性病变引起的行为障碍进行评价,结果显示,与对照组（9.7%）相比,10μM 88a（69.9%）改善了线虫在食物中的感知行为,使其基础速率增加了60.2%。综上所述,褪黑激素衍生物88a通过降低氧化应激诱导的ROS水平,显著降低PD症中α-syn的聚集和多巴胺能神经元损伤,改善DA神经退行性病变引起的行为障碍,进一步研究该化合物的作用机制能够为帕金森病提供新的治疗思路和治疗策略。
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