【摘 要】
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肥胖是全球一大公共健康问题,可能促进多种疾病的发生,如心血管疾病、2型糖尿病和肿瘤等。肥胖的发生发展与脂肪细胞分化和脂肪组织病理性改变密切相关。病理状态下,脂肪组织中脂肪细胞数量增多或体积增大,而增多的脂肪细胞主要来源于间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)的向脂肪细胞的定向分化(也称为成脂分化);靶向干预病理性脂肪组织尤其是脂肪细胞分化过程是减弱肥胖及相关疾病发展的有
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肥胖是全球一大公共健康问题,可能促进多种疾病的发生,如心血管疾病、2型糖尿病和肿瘤等。肥胖的发生发展与脂肪细胞分化和脂肪组织病理性改变密切相关。病理状态下,脂肪组织中脂肪细胞数量增多或体积增大,而增多的脂肪细胞主要来源于间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)的向脂肪细胞的定向分化(也称为成脂分化);靶向干预病理性脂肪组织尤其是脂肪细胞分化过程是减弱肥胖及相关疾病发展的有效方式之一。因此,了解脂肪细胞分化的调控机制和改善肥胖状态下脂肪组织的病理化症状对于减缓脂源性疾病的发展具有重要意义。TGF-β信号和Hippo信号是两条进化上保守的信号通路,它们能单独或合作调控多种生物学过程,包括间充质干细胞的命运决定及其成脂分化,以及肥胖和相关疾病的发生与发展等。但是,TGF-β信号和Hippo信号在脂肪细胞分化过程中的对话机制、下游效应因子和生物学功能仍然需要深入研究。本论文研究发现:在诱导MSC成脂分化时加入TGF-β配体进行干预,能抑制成脂分化核心转录因子PPARγ和C/EBPα的表达水平,并减弱脂肪细胞分化;通过使用TGF-β配体处理野生型MSC细胞,或使用稳定表达人源持续激活型YAP(YAP-5SA)与对照质粒的MSC稳定细胞株,进行转录组测序(RNA-Seq),分别鉴定TGF-β和YAP-5SA在MSC中的靶基因,发现TGF-β信号和YAP信号在MSC中存在很多共享的靶基因;通过生信分析发现2条信号通路呈现正相关,而与成脂分化呈现负相关;进一步对稳定表达YAP-5SA或对照载体的MSC细胞株进行成脂分化诱导,发现YAP-5SA能抑制脂肪细胞的形成,降低Pparγ和C/ebpα表达水平;在脂肪细胞分化过程中,Yap/Taz及其下游靶基因表达降低,而加入TGF-β配体刺激后相关现象得到改善。综上,本论文研究发现在间充质干细胞向脂肪细胞分化过程中,TGF-β信号和Yap信号通路之间存在明显的对话,它们能单独或通过信号对话共同抑制脂肪细胞分化。上述发现为理解脂肪细胞分化的分子调控机制提供了新的证据。
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