骨质疏松症被认为是人们所面临的一个巨大的医学和社会课题。据统计,当前有超过2亿人患有骨质疏松症,特别是绝经后的妇女;在欧洲,以DALYs(伤残调整寿命年)指标计算,发现与骨质疏松相关的骨折仅次于肺癌排在第二位。骨质疏松症的产生从根源上讲是由于在骨吸收和骨形成的平衡中,骨吸收的速度超过了骨形成的速度,从而造成骨密度的降低和骨微观结构的退化。在本实验室的前期工作中,我们发现牛膝的提取物具有抗骨质疏松的活性,对其进一步研究发现,齐墩果酸和它的衍生物是提取物中抗骨质疏松的活性成分。虽然,齐墩果酸及其衍生物所具有的多种生物活性是人们研究的热点,然而,对其在抑制破骨细胞方面的作用,缺乏有效的研究。本文主要研究了齐墩果酸的修饰合成及其抑制类破骨细胞相关的生物活性。　　 ㈠齐墩果酸衍生物的合成。主要合成了9类齐墩果酸衍生物:3位羰基化合物2;吲哚类齐墩果酸衍生物3-6:吡嗪衍生物8、10;喹喔啉衍生物9、11;喹啉类衍生物12:苯腙类衍生物7;3-羟基齐墩果烷-28-酸14;七元氮杂环齐墩果烷类衍生物17;开环齐墩果酸类衍生物26。通过琼斯试剂的氧化齐墩果酸合成化合物2;通过Fischer吲哚合成法由羰基化合物2和相对应的苯肼制得吲哚化合物3-6;对于由齐墩果酸合成吡嗪与喹喔啉衍生物,我们设计合成两条路线,其一是将3-位的羟基氧化成羰基,再利用羰基与邻二胺衍生物合成了吡嗪8和喹喔啉9;其二是将羰基进一步氧化成双羰基中间体,再与邻二胺衍生物合成目标化合物10和11。我们通过Friedl(a)nder反应合成喹啉化合物12;由单羰基与2,4-二硝基苯肼合成苯腙类化合物7;12,13位双键通过两步反应打开齐墩果酸的C环氧化成齐墩果酸衍生物26;另外,本文分别通过三步和六步反应合成了化合物14和化合物17。以齐墩果酸类衍生物为母体,在28位引入了甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(11E)和苯丙氨酸(Phe)六种天然α-氨基酸。在近年,相转移催化法因为条件温和产率高而被用于糖苷的合成。我们采用相转移催化法以齐墩果酸类衍生物为母体,在28位引入D-葡萄糖、D-半乳糖、D-木糖和D-阿拉伯糖等四种单糖进行了糖基化修饰。所用目标化合物的结构均通过1H NMR、13C NMR以及ESI-MS等进行了表征。　　 ㈡化合物抑制类破骨细胞形成活性的测定。用共同培养法测定了化合物对由1α,25-二羟基维生素Ds诱导的类破骨细胞(Osteoclast-like Cells,OLCs)形成的抑制作用。实验结果表明,⑴齐墩果酸3位的羟基转化成羰基,能够提高化合物的活性;⑵2,3位接有六元杂环的衍生物,可以发现含有两个氮原子的活性更强,而含有一个氮原子的活性弱;⑶齐墩果酸衍生物的2,3位生成吲哚杂环时,有取代基的活性强于无取代的;而六元杂环的齐墩果酸类化合物,却是有取代基的活性弱于无取代;⑷齐墩果酸3位连有苯腙能提高化合物的活性;⑸当C环是含氮杂环时,能提高化合物的活性;⑹齐墩果酸类氨基酸衍生物,其疏水性强的集团(甲酯基)比它相应的氨基酸具有较高的活性;⑺短链氨基酸具有更强的活性,例如甘氨酸和丙氨酸。可能是大的氨基酸分子致使齐墩果酸类衍生物活性降低;⑻12,13位的双键可能是糖苷抑制类破骨细胞活性的关键,对糖苷化合物而言,双键的任何改变都将起到消极的作用。而对A环的改变,却可以起到积极作用;⑼齐墩果酸类衍生物连有木糖分子相对于其他糖类而言,可以促进抑制类破骨细胞的生物活性。考虑到化合物的活性可能由于受到其毒性影响,由此可能得出错误的结论。因此我们对化合物进行了类破骨细胞和类成骨细胞的恢复实验。毒性实验表明化合物对类破骨细胞或者类成骨细胞没有毒性,证明了化合物对OLCs形成的抑制作用并不是由于其细胞毒性引起的。本文共合成了114个齐墩果酸类目标化合物,同时对它们在抑制类破骨细胞方面的活性进行了评价。我们相信,作为新的一类有前途的抗骨质疏松的先导化合物,齐墩果酸及其衍生物值得进行更深一步的研究。