【摘 要】
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通过文献调研及化合物库普筛,我们发现小檗胺具有潜在的抗新型冠状病毒作用。研究发现,小檗胺可能通过抑制病毒的包膜蛋白（E蛋白）产生抗病毒作用。小檗胺结构中的酚羟基在生物体内易被代谢为醌,从而产生细胞毒性。此外,酚羟基也可能是导致化合物生物利用度低的原因之一。因此,我们对小檗胺酚羟基进行了结构改造,合成了16个衍生物。其中,化合物BBM-02具有较强的抗病毒活性和E蛋白离子通道抑制活性,细胞毒性较弱,
【机 构】
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中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)
【出 处】
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中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)
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通过文献调研及化合物库普筛,我们发现小檗胺具有潜在的抗新型冠状病毒作用。研究发现,小檗胺可能通过抑制病毒的包膜蛋白（E蛋白）产生抗病毒作用。小檗胺结构中的酚羟基在生物体内易被代谢为醌,从而产生细胞毒性。此外,酚羟基也可能是导致化合物生物利用度低的原因之一。因此,我们对小檗胺酚羟基进行了结构改造,合成了16个衍生物。其中,化合物BBM-02具有较强的抗病毒活性和E蛋白离子通道抑制活性,细胞毒性较弱,且具有良好的药代性质。因此,我们决定将BBM-02即BE-33作为候选化合物。为了满足BE-33后续的药效学和毒理学研究,我们对BE-33进行了合成工艺研究。随后,在BE-33的盐型研究中确定了其盐型,且该盐型具有水溶性好、稳定性好、溶剂残留符合标准、结晶操作简易等优点。TPN171是一种5型环核苷酸磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂,用于治疗肺动脉高压。TPN171在I期临床研究中表现出了良好的安全性、耐受性和代谢性质,目前正处于III期临床研究。在TPN171代谢产物研究中,通过同位素试验发现,受试者血浆中代谢产物TPN171M1G的暴露量大于10%。通过对人血浆样品中TPN171代谢物进行分析,推测其为TPN171去丙基后葡萄糖醛酸化的II相代谢产物。通过定向合成得到了对照品TPN171-G。经分析,合成的对照品与检测到的代谢产物是同一个化合物。
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