在生物制药领域中,生物大分子的聚乙二醇化是增加其稳定性和溶解度,降低免疫原性和给药频率以及优化药代动力学的常用方法。聚乙二醇是生物医学研究中最常用的聚合物,它们的性质为生物材料设定了“黄金准则”。尽管4000 Da以上的单分散聚乙二醇(M-PEG)在生物医学应用中具有特别的价值,但它们的合成仍然是长期存在的一大挑战。为此,我们开发了这种基于肽的单分散聚乙二醇的合成策略。用大环环硫酸酯作为关键中间体,高效制备了一系列含有ω-氨基酸的低聚乙二醇(OEG)。为了解决高分子量片段聚乙二醇之间醚键缀合的困难,我们使用在温和条件下就很容易构建的酰胺键代替醚键来连接聚乙二醇链。通过基于Fmoc的多肽固相合成(SPPS)策略,这些氨基酸可随意地组装成一系列含有酰胺键的单分散聚乙二醇,并且在分子量和酰胺密度的选择方面具有高度的灵活性。我们使用该策略,合成出了高醜胺键/醚键比率A/E比(1/12)系列的单分散聚乙二醇包括2580.4 Da,4921.8 Da,7263.1 Da和低酰胺键/醚键比率A/E比(1/24)系列包括3580.0 Da,6921.0 Da,10222.1 Da。然后将这些含酰胺键的聚乙二醇的进行了 HPLC和MALDI-TOF质量分析,HPLC色谱和MALDI-TOF光谱的结果均表明它们是单分散的。使用该策略,以克级规模制备了分子量10 262 Da的含酰胺键的聚乙二醇,并在小鼠模型中评估其生物相容性,未观察到急性毒性。