【摘 要】
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背景脆性X综合征（FXS）是最常见的孤独症谱系障碍（ASD）单基因突变致病因素,由脆性X智力低下蛋白FMRP（Fmr1基因编码蛋白）缺乏引起的一种遗传性智力障碍疾病,表现为认知功能和社会交流障碍等。Wnt/β-catenin信号通路参与神经突触调节和重塑,维持突触形态和功能,在学习记忆中有重要作用。已有研究表明Wnt信号关键成分GSK3β在FXS模型鼠中异常激活,抑制GSK3β改善FXS小鼠认知和
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背景脆性X综合征（FXS）是最常见的孤独症谱系障碍（ASD）单基因突变致病因素,由脆性X智力低下蛋白FMRP（Fmr1基因编码蛋白）缺乏引起的一种遗传性智力障碍疾病,表现为认知功能和社会交流障碍等。Wnt/β-catenin信号通路参与神经突触调节和重塑,维持突触形态和功能,在学习记忆中有重要作用。已有研究表明Wnt信号关键成分GSK3β在FXS模型鼠中异常激活,抑制GSK3β改善FXS小鼠认知和行为缺陷等。蛋白质组学和基因组学分析发现ASD患者或模型鼠中Wnt信号成分表达异常和细胞黏附功能异常,可能与Wnt/β-catenin信号通路失调有关。但是经典Wnt信号中枢蛋白β-catenin在FXS中的表达情况及作用不明,Wnt/β-catenin信号通路在FXS中的作用及分子机制不清。目的本研究旨在探讨发育关键期Wnt/β-catenin信号在FXS中的作用及分子机制。方法以WT和Fmr1 KO小鼠为FXS模型,通过免疫印迹检测前额叶皮质和海马组织中Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白及其磷酸化表达水平;通过亚细胞组分分离和免疫印迹检测β-catenin和Activeβ-catenin的亚细胞分布情况;通过免疫荧光检测β-catenin与N-cadherin的共定位情况。以Fmr1敲低的HT22和N2a细胞为研究对象,通过免疫印迹检测Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白及其磷酸化表达水平。以Fmr1 KO小鼠原代皮质神经元为研究对象,通过免疫印迹检测Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白及其磷酸化表达水平;通过q RT-PCR检测Wnt靶基因及突触前后相关基因表达情况;通过免疫荧光检测β-catenin与N-cadherin的共定位情况;通过MAP2染色检测神经元树突分支和长度。结果在Fmr1 KO小鼠前额叶皮质和海马中,Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白表达异常,β-catenin和Activeβ-catenin亚细胞定位异常,β-catenin与N-cadherin共定位减少;在Fmr1敲低的HT22和N2a细胞中,Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白表达异常;在Fmr1 KO小鼠原代皮质神经元中,Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白表达异常,Wnt靶基因及突触前后相关基因m RNA表达水平异常,神经元树突分支和长度降低,激活Wnt信号通路后有矫正作用。结论Fmr1 KO小鼠中Wnt/β-catenin信号通路关键蛋白表达异常、β-catenin表达及亚细胞定位失常、β-catenin-N-cadherin复合物表达异常,从而影响突触相关蛋白表达及神经元形态。本研究为FXS的诊断和治疗提供理论依据和分子靶标。
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