多肽是一种占据着小分子与大分子之间化学空间的分子,可以靶向一些小分子无药可及的靶点,同大分子相比则具有更好的透膜能力、制备运输便捷、易于精确修饰等特点。通过合理的设计,多肽可以调节蛋白-蛋白相互作用（PPIs）,可以获得对病理环境（如肿瘤微环境等）的响应性、选择性等。多肽往往还具有自组装的能力,通过合理设计可以控制其形成特定的纳米结构,因此在生物医学领域有巨大的应用潜力。但是目前针对某些病理问题的活性多肽分子仍然较少,且存在稳定性差,非特异性等问题。本论文着眼于新的活性多肽的设计及应用,利用计算机辅助的方式设计了针对不同靶点的多肽分子,并结合自组装来进一步提高多肽的稳定性、选择性。本论文从多肽的序列发现（抗病毒多肽的新序列设计）、理性设计（自递送自组装抗癌肽）以及应用创新（金属结合自组装抗癌肽）三个方面展开,系统地探究了多肽设计、活性检测、作用机制、自组装及靶向递送等方面的问题,主要研究内容如下。（1）序列发现:抗病毒超短肽的设计及其作用机制研究。为了应对由冠状病毒SARS-Co V-2引起的COVID-19的全球流行,我们通过计算机辅助设计的方式,根据RBD-ACE2复合物的高分辨率蛋白结构,利用其结合界面的关键残基,结合分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算等手段设计出了一系列抗病毒肽,并利用与SARS-Co V-2的S-RBD的氨基酸序列有86%同源性的模型冠状病毒GX＿P2V进行了活性检测,从而筛选出了有高抑制率的超短肽。这些超短肽抑制剂是已报道的具有抗SARS-Co V-2潜力的最短肽,它们有希望成为COVID-19药物开发的前体分子。计算及实验结果也表明RBD上E484到Y505的残基可能是一个重要的结合表位,对于后续靶向RBD的SARS-Co V-2抑制剂或抗体开发可能具有指导意义。（2）理性设计:自递送自组装抗癌肽的理性设计与开发。为了提高抗癌肽的稳定性与靶向性,我们通过计算机辅助的理性设计,设计出了一种套索样抗肿瘤裂解肽。通过环化及自组装的方式提高了多肽的稳定性,在肽段设计中引入了多重肿瘤靶向功能。LA1可以自组装成均匀的圆形纳米颗粒,通过EPR效应（被动靶向）和i RGD靶向作用（主动靶向）累积到肿瘤部位。LA1纳米颗粒能够对酸性肿瘤微环境和前列腺肿瘤细胞分泌的h K2做出反应,从而以前药的方式响应性释放活性肽段PTP-7b,表现出了靶向性、响应性的抗肿瘤活性和低系统毒性。（3）应用创新:抗癌肽结合锌离子的自组装体系靶向硫酸乙酰肝素（HS）。HS在肿瘤生物学中具有重要的作用,使其成为受关注的抗肿瘤新靶点,然而当前许多靶向HS的药物无法直接杀死肿瘤细胞,我们设计了一种靶向抗肿瘤裂解肽PTP-7z以弥补此空缺。该多肽具有p H响应性的电荷反转能力,与锌离子结合自组装的能力,且自组装体形貌会随着p H变化而发生转变。该多肽对HS的结合能力也是p H及锌离子依赖的,从而在p H 6.5表现出更强的靶向与内化能力。这种“三位一体”的体系即增强了多肽的稳定性与靶向能力,又增强了多肽的活性。表明利用锌离子等过渡金属离子与多肽协同使用并促进其自组装是提高多肽稳定性的可行途径。此外,该研究也证明GHHPH序列可作为靶向分子用于TME响应性药物、纳米颗粒等的递送,并促进HS靶向性药物和策略的开发。综上所述,本论文基于多肽与蛋白、脂质和多糖等生命物质的相互作用,通过计算机辅助的理性设计方法,针对不同的靶点,从新序列的设计出发,着眼于提高多肽的靶向能力、响应性与稳定性等,结合自组装手段,系统地探究了多肽在抗病毒、抗肿瘤方面的应用,为多肽药物及多肽材料的发展提供了一定的物质及理论支持。