透明质酸基医用粘附材料用于湿性组织的闭合及伤口愈合研究

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伤口修复是一个复杂的动态过程,涉及伤口微环境中多种细胞与细胞外基质的协调相互作用,最终完成受伤组织形态和功能的重建和修复。临床上缝合线和组织固定钉是伤口闭合和修复的常用医疗器械,但这类技术在临床使用过程中存在一些亟待解决的缺点,包括:伤口受到张力容易裂开、组织渗出液或者气体渗漏等阻碍伤口愈合以及不可降解的临时植入物引起的局部炎症反应等。同时,随着现代人们生活水平的提高,对于伤口愈合也提出了新的要求,在有效的闭合之外,也更加希望伤口愈合快、愈合质量高,实现更完美的修复。面对现有产品的不足,临床上对于伤口闭合的新型医用敷料具有迫切的需求,急需新材料、新技术和多功能的集成以及新产品的开发与转化。本论文针对伤口闭合医用粘合剂的构建机制,以及粘合剂对伤口的粘附力、粘合剂的强度、残余界面水导致的粘附失效问题,以及伤口愈合过程中容易受到细菌侵袭和伤口微环境的生理特征,设计选用易于功能改性和生物安全性良好的多糖,通过官能团的引入、敷料应用形式的创新、抗菌药物的递送及与功能性聚合物复合等策略,构建出了一系列可以实现湿性伤口粘附、抗感染以及可形成微生物屏障的新型伤口闭合敷料,为新型医用敷料的开发和转化提供了基础和思路。首先,伤口闭合粘合剂的关键功能是在生理条件下形成牢固的粘合,与其他界面的粘合不同,伤口处的界面水(体液)通常会阻碍组织与粘合剂的有效接触。因此,如何在清除界面水的同时实现伤口闭合粘合剂和组织之间的界面粘附和维持良好的本体强度,是伤口闭合医用敷料设计构建的最大难题。面对这些挑战,本论文的第二章设计开发了一种新型的粉末粘合剂(HADEX),由醛化透明质酸(OHA)粉末和氨基化葡聚糖(Dex-NH2)粉末混合组成。改性后所得的醛基和伯胺可以发生席夫碱反应,使得HADEX在吸水后能够快速交联并原位成胶,同时,醛基也可以与组织中的氨基反应,从而实现与组织良好的界面粘附力。通过对理化性能、吸水性以及与湿性组织的粘附机理探究,HADEX相比于市售粘合剂表现出更优异的粘附性能。同时体内降解实验表明,HADEX在14天内几乎完全降解,具有良好的生物可降解性。在动物切口模型验证中,HADEX可以快速实现伤口的闭合,具有优异的促进伤口愈合能力。通过进一步的组织学分析,发现HADEX能够降低免疫应激,减缓炎症反应,帮助伤口顺利进入下一个阶段,最终实现快速、高质量的愈合。其次,临床伤口护理过程中对防治感染具有重大需求。因此,本论文第三章基于第二章粉末粘合剂的构建理念,进一步优化开发了一种具有抗菌功能的粉末粘合剂(ADHT)。ADHT由两部分组成:第一部分是盐酸多巴胺改性的透明质酸钠(HA-Dopa)和接枝有N-琥珀酰亚胺酯的聚丙烯酸(PAA-NHS酯)制备而成的粘附性粉末,第二部分是可同时参与粘合剂交联并提供抗菌功能的妥布霉素(TOB)粉末。将两种粉末混合后,所得到的ADHT可以快速吸收界面水并形成多重交联网络凝胶,与组织界面形成多重氢键和化学键作用,提供良好的湿粘合性。TOB由于多氨基的特性可以在形成凝胶的过程中充当交联中心,提升粘合剂的力学性能,也可以实现伤口处的抗菌功能。体内外研究表明所构建的ADHT具有良好的生物相容性,同时还具有优异的抗菌和伤口闭合能力,具有巨大的临床转化潜力。最后,在伤口护理的过程中,外界微生物容易在伤口处粘附和侵袭从而引发感染。因此,本论文第四章基于第二章和第三章对组织粘附机理的研究,进一步设计开发了一种双层结构的防感染贴片(ABA)。ABA由两层组成:底层为粘附层(ADP),以HA-Dopa、明胶和PAA-NHS酯作为骨架材料,通过粘附性官能团的引入,表现出对组织优异的粘合性能;表层则是由3-[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲铵基]丙烷-1-磺酸盐(SBMA)和甲基丙烯酰化明胶(Gel MA)共聚而成的两性离子层(ATP)。在模拟生理环境的条件下,ABA防感染贴片展现出了对湿性伤口良好的粘附性能、闭合性能、抗蛋白粘附作用和抗细菌粘附作用。在动物模型验证中,ABA防感染贴片表现出良好的伤口闭合能力以及防止细菌渗透的屏障作用,可有效降低感染的风险,为多功能隔离医用敷料的开发提供了新的思路。综上所述,本论文针对目前医用粘合剂的不足以及临床需求,深入探索了针对湿性组织界面的粘附机制,设计开发了一系列对湿性伤口产生良好粘附力的新型粉末状医用敷料,并通过与临床常用抗生素或两性离子聚合物的复合,进一步构建出了粉末抗菌敷料和伤口粘附防感染贴片。这些研究为医用粘合剂的开发提供了基础,为新型医用敷料的转化提供了思路。
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