肝素结合表皮生长因子样生长因子（Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor,HB-EGF）是表皮生长因子EGF超家族的成员之一,HB-EGF通过与EGF受体EGFR和ERBB4结合,触发受体二聚化并激活下游信号分子调节激酶ERK、应激活化蛋白激酶JNK、胞内磷脂酰肌醇激酶PI3K等,参与肿瘤发生、伤口愈合、心脏发育和骨骼发育等多种生理病理过程。间质细胞（Mesenchymal stromal cells,MSC）是一种来源于中胚层,表达CD73、CD90、CD105等表面标记物,在体外能够贴壁生长增殖形成克隆并具有成骨、成脂、成软骨能力的多能干细胞。有研究报道HB-EGF对成骨和软骨分化十分重要。在成骨分化中HB-EGF可以抑制成骨分化标志基因ALP和OCN的表达,提示HB-EGF可能负调控成骨分化。同时有研究报道骨关节炎患者样本及内侧半月板失稳诱发的骨关节炎模型小鼠软骨中HB-EGF明显高于正常水平,HB-EGF可能导致骨关节炎中软骨分解-合成失衡。由于缺乏间质细胞的有效标记物,目前还没有人报道体内间质细胞来源的HB-EGF如何影响骨的发育。近来研究表明成对相关同源盒基因1（Paired related homeobox1,Prrx1）可以作为一类间质细胞的遗传标记,因此本研究构建了Prrx1-Cre;ROSA26^{tm1（HB-EGF）}小鼠,通过在Prrx1⁺MSC中过表达HB-EGF来探究MSC中过量的HB-EGF对小鼠骨发育的影响。我们首先利用ROSA-tdTomato报告基因追踪了Prrx1⁺细胞在小鼠骨中的表达,发现Prrx1在成年小鼠股骨关节头、生长板、骨小梁表面和骨膜上均有表达。通过组织形态学观察研究发现Prrx1-Cre;ROSA26^{tm1（HB-EGF）}小鼠股骨变短,关节头变宽,关节头凹陷,关节头及生长板软骨减少,软骨层变薄,纤维化增加,出现异位成骨,有关节炎样表型。但在Prrx1⁺BM-MSC中过表达HB-EGF不影响胚胎期骨的发育,也不影响椎骨形态结构。同时发现Prrx1-Cre;ROSA26^{tm1（HB-EGF）}小鼠松质骨和皮质骨骨量降低,皮质骨的内径减小,骨壁上出现蜂窝状小孔。进一步研究发现,体外培养小鼠BM-MSC,Ki67⁺细胞明显增加,MSC体外克隆形成增多,成骨和成软骨分化减弱,同时成骨细胞和软骨细胞的标志基因的表达都显著下调。综上,在Prrx1⁺间质细胞中过表达HB-EGF可能通过削弱BM-MSC成骨、软骨分化影响小鼠骨发育,使小鼠骨量减少、出现骨关节炎样表型。HB-EGF在调节BM-MSC多系分化中起着重要作用,这些研究增加了我们对骨关节炎形成的认识,同时也为骨关节炎产生机制提供了一定的依据,可能有助于未来的临床研究及治疗。