【摘 要】
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流感一直以来是发病率最高、传播最快、致病地域最广的传染性疾病之一。流感病毒是引起流行性感冒的病原,主要分为A型、B型和C型流感病毒属。流感病毒表面的血凝素(HA)和神经
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流感一直以来是发病率最高、传播最快、致病地域最广的传染性疾病之一。流感病毒是引起流行性感冒的病原,主要分为A型、B型和C型流感病毒属。流感病毒表面的血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)为主要的药物作用靶点。三种病毒属中A型流感病毒传播范围广且危害较大,曾数次引起全球流感大流行。本研究首先针对A型流感病毒表面的NA建立了抗流感活性评价体系,稳定迅速地测定化合物的抗流感活性。扎那米韦(ZA)为已上市的NA抑制剂,在此基础上对其进行多价改造,NA抑制实验结果显示扎那米韦高聚物IC50值达到5nM左右,而且在细胞水平实验中发现其对病毒的侵入与释放均可以起到抑制作用。B型流感病毒的危害虽然较小,但它是季节性流感病毒的组成之一,感染范围也较为广泛。本研究从接种流感疫苗的志愿者血液中分离外周血淋巴细胞,进行高通量测序并与公司合作合成目的基因,筛选抗体。经过中和实验结果显示筛选到的抗体0809是可以中和多个谱系B型流感病毒的广谱性抗体,且血凝抑制实验证明其是与病毒表面的HA结合。SPR实验检测0809抗体与抗原具有较强的亲和力,可以达到nM级别。最后对抗原抗体复合物进行结晶筛选,进一步对抗原抗体的相互作用进行结构学解析。综上可得,本课题分别在神经氨酸酶及细胞整体水平进行了多价化合物的抗流感活性研究,并通过高通量测序筛选得到一个针对B型流感病毒的广谱性中和抗体,为进一步研究与开发抗流感药物奠定了基础。
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