【摘 要】
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临床研究发现,对于伴有抑郁状态的胃癌患者,化疗联合5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,简称为SSRIs）进行抗抑郁治疗能够明显提高患者的生存期、改善生存质量;同时,有研究报道SSRI药物舍曲林本身也具有抗肿瘤效应,可对乳腺癌、急性髓系白血病等肿瘤细胞起到抑制增殖、诱导凋亡和自噬等效应,对肺癌耐药细胞能起到增敏的效果。因此,可以推断
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临床研究发现,对于伴有抑郁状态的胃癌患者,化疗联合5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,简称为SSRIs）进行抗抑郁治疗能够明显提高患者的生存期、改善生存质量;同时,有研究报道SSRI药物舍曲林本身也具有抗肿瘤效应,可对乳腺癌、急性髓系白血病等肿瘤细胞起到抑制增殖、诱导凋亡和自噬等效应,对肺癌耐药细胞能起到增敏的效果。因此,可以推断,舍曲林对于耐药的胃癌细胞,可能也具有增敏作用。我们检测了舍曲林对于耐药胃癌细胞7901/DDP（顺铂耐药株）的增殖抑制效应（联合顺铂）,发现了较好的增殖抑制效果,显示出了舍曲林作为抗胃癌药物应用于耐药性胃癌的潜力。但是,在实验过程中发现,发挥抑制作用需要的舍曲林的浓度较高。因此,本研究通过“从头合成”的方式对舍曲林进行结构改造,合成一系列具有不同取代的舍曲林衍生物,并对其增敏耐药胃癌细胞的活性进行评价,进而明确其构效关系,获得活性更优的舍曲林类先导物（化合物6b和6d）。同时,对舍曲林及其衍生物增敏耐药的具体机理进行初步的研究和探索,发现舍曲林及其衍生物通过诱导耐药胃癌细胞凋亡发挥抑制作用,而PI3K/Akt/m TOR信号通路可能是其主要途径。综上,本研究设计合成了活性更高的小分子先导物并其机制进行了初步探讨,为后续舍曲林衍生物的抗肿瘤药物的研发提供理论基础。
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