研究背景肝肾综合征(Hepatorenalsyndrome,HRS)是继发于严重肝病的功能性肾衰竭,一旦发生,病情进展较快,存活率极低。肝肾综合征的发病机制较为复杂,涉及多个靶点、环节及途径,现阶段,西医治疗措施的疗效有限,联合中医治疗或许是一条理论可行,效果可期的研究道路。已有不少个案病例报道、回顾性分析及小样本量的随机对照试验证实,联合中医治疗肝肾综合征,确实能提高整体疗效,改善短期内肝肾功能水平,延长生存,具有一定的优势意义。但因证据等级不高,尚需证据等级更高的临床研究来论证中西医结合治疗肝肾综合征的有效性及安全性。研究目的通过对中西医结合治疗肝肾综合征的随机对照试验进行系统评价及meta分析,探讨中西医结合治疗肝肾综合征的有效性及安全性,为中西医结合治疗肝肾综合征提供循证医学证据。统计纳入文献中的中药种类及使用频次,探讨中医治疗肝肾综合征的治疗思路及用药规律。研究方法检索相关数据库(Pubmed、Embase、Cochrane Library 及 CNKI、Wanfang、VIP、CBM),按照纳排标准进行文献筛选,依照“Cochrane偏倚风险评估”标准,进行质量评估。完善筛选及质量评估后,提取能反映治疗疗效的相关指标(总有效率、血清肌酐、血尿素氮、丙氨酸氨基转移酶、白蛋白、总胆红素、凝血酶原活动度、随访期间死亡率)和能反映治疗措施安全性的相关指标(不良反应),进行分析,其中同质性较好的部分,以meta分析的方法进行定量合成,而异质性较大的数据,则选择用描述性分析的方法进行系统评价。统计学分析软件选择Revman5.3。对经异质性检验I2≤50%者选用固定效应模型计算合并统计量;I2>50%,首先分析产生异质性的原因,尝试亚组分析,若亚组分析无法解决研究结果的异质性问题,则对相关数据逐个进行描述性分析。二分类变量选用比值比OR为合并统计量,可信区间(CI)为95%,计算方法用Mantel-Haenszel法;连续性变量选用均数差MD为合并统计量,可信区间(CI)为95%,计算方法用倒方差法(inverse variance)。最终获得的合并统计量需采用z检验判断是否具有统计学意义,若概率(P)值>0.05,无统计学意义;概率(P)值≤0.05,有统计学意义。Meta分析结果采用森林图展示,并对I2值提示具有一定异质性(0%<12≤50%)的结果进行敏感性分析(sensitivityanalysis),以判断所获得结果是否可靠及稳定。若同组文献较多(≥10篇),采用漏斗图(funnel plots)评估meta分析结果是否具有潜在偏倚。对纳入文献中的中药种类及使用频次,用Excel表进行统计,记录中药种类及使用频次,及具体单味药的使用频率。研究结果经严格筛选后共纳入了 14篇文献,涉及1041名肝肾综合征患者,其中男性患者653名,女性患者388名,男性患者所占比例较大。具体从整体疗效、肾功能、肝功能、远期预后及不良反应几个方面分析中西医结合治疗肝肾综合征的有效性及安全性。1.总有效率有关于整体疗效的评估,共有13篇文献提供了关于总有效率的有效数据,meta分析结果提示中西医结合试验组总有效率更高(I2=0%,OR=4.21,95%CI=[3.00,5.91],P<0.00001)。2.肾功能短期肾功能改善情况选择血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)来评估,有11篇文献提供了关于SCr的有效数据、10篇文献提供了关于BUN的有效数据。因两项数据初次分析异质性较大(SCr,I2=95%;BUN,I2=92%),根据治疗前基线水平和联合应用的西医治疗手段进行亚组分析。SCr共分为5个亚组:①“西药vs西药+中药:治疗前SCr<180 μmol”组I2=0%,MD=-17.57,95%CI=[-18.50,-16.64],P<0.00001。②“西药 vs 西药+中药:治疗前SGr≥180μmol”组12=0%,MD=-54.97,95%CI=[-67.42,-42.52],P<0.00001。③“腹水浓缩回输VS腹水浓缩回输+中药:治疗前SCr<500μmol/l”组 I2=0%,MD=-30.11,95%CI=[-39.93,-20.30],P<0.00001。④“腹水浓缩回输vs腹水浓缩回输+中药:治疗前SCr≥500μmol/l”组仅包括1项研究,MD=-143.00,95%CI=[-168.11,-117.89],P<0.00001。⑤“人工肝血浆置换 vs 人工肝血浆置换+中药”组仅包括1项研究,MD=-59.80,95%CI=[-69.90,-49.70],P<0.0001。BUN共分为4个亚组:①“西药vs西药+中药:BUN<21.4mmol/l”组I2=39%,MD=-2.27,95%CI=[-2.43,-2.11],P<0.00001。②“西药 vs 西药+中药:BUN≥21.4mmol/l”组 I2=0%,MD=-7.73,95%CI=[-9.40,-6.06],P<0.00001。③“腹水浓缩回输vs腹水浓缩回输+中药”组I2=97%,经敏感性分析无法解决异质性问题,对该组研究逐个进行描述性分析,Cao YJ 2018其MD=-13.30,95%CI=[-15.99,-10.61],ChaiM2018 其 MD=-2.08,95%CI=[-2.69,-1.47],YaoY 2018其MD=-2.89,95%CI=[-3.30,-2.47]。④“人工肝血浆置换vs人工肝血浆置换+中药”组仅包括 1 项研究,MD=-1.60,95%CI=[-2.86,-0.34],P=0.01。结合SCr及BUN的数据结果分析,在改善短期肾功能方面,联合中医治疗更有优势。3.肝功能短期肝功能改善情况选择用丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、凝血酶原活动度(PTA)来评估,共计有6篇文献报道ALT水平、6篇文献报道TBIL水平、6篇文献报道ALB水平、3篇文献报道PTA水平。ALT数据为解决异质性问题(12=55%),以“ALT=200IU/L”为界限分为2个亚组:①“ALT<200IU/L”组I2=0%,MD=-47.66,95%(CI=[-53.52,-41.81],P<0.00001。②“ALT≥200IU/L”组I2=0%,MD=-32.36,95%CI=[-40.05,-24.66],P<0.00001。ALB数据为解决异质性问题(I2=83%),以“联合使用的西医治疗手段”为分组依据,分为3个亚组:①“西药vs西药+中药”组I2=0%,MD=4.50,95%CI=[3.45,5.54],P<0.00001。②“腹水浓缩回输vs腹水浓缩回输+中药”组仅有1项研究,MD=10.01,95%CI=[6.54,13.48],P<0.00001。③“人工肝血浆置换 vs 人工肝血浆置换+中药”组仅有 1 项研究,MD=1.90,95%CI=[1.00,2.80],P<0.0001。TBIL数据为解决异质性问题(I2=70%),以“TBIL=150μmol/l为分界线,分为2 个亚组:①“TBIL<150μmol/l”组 I2=31%,MD=-25.09,95%CI=[-26.96,-23.22],P<0.00001。②“TBIL≥150μmol/l”组 I2=0%,MD=-48.31,95%CI=[-61.07,-35.56],P<0.00001。PTA数据为解决异质性问题(I2=80%),以“联合使用的西医治疗手段”为分组依据,分为2个亚组:①“西药vs西药+中药”组I2=11%,MD=9.54,95%CI=[6.79,12.28],P<0.00001。②“人工肝血浆置换vs人工肝血浆置换+中药”组仅有 1 项研究,MD=22.20,95%CI=[14.27,30.13],P<0.00001。结合4项数据可以得出结论,中西医结合治疗肝肾综合征在改善短期肝功能方面更具有优势。4.远期预后有关于远期预后的评估,纳入的文献中,有3篇报道了随访期间死亡率,进行数据合并,I2=0%,OR=0.27,95%CI=[0.12,0.61],P=0.002,虽然数据较少,但也说明在一定程度上,中西医结合治疗能降低肝肾综合征患者的远期死亡率。5.安全性评估纳入的文献中,有3项研究报道了治疗期间的不良反应,分别是Qie LX2014(多巴胺联合中药灌肠),Qin XY2011(人工肝血浆置换联合大黄灌肠)、Yao Y2018(腹水超滤浓缩回输联合中药口服),此三者所产生的不良反应均不影响治疗,且后两者不良反应的产生多与联合应用的西医治疗方式有一定关系。经文献描述,一定程度上说明联合中医治疗的安全性具有一定保障,但证据等级不够充分。6.用药分析本次纳入的14项研究共有4种中医治疗手段:口服汤药、保留灌肠、穴位贴敷或直接使用中成药静注。其中除3篇联合应用中成药(2篇使用丹红注射液,其主要成分为丹参、红花;1篇使用丹参注射液,其主要成分为丹参)外,余试验均采用联合中草药治疗。经统计,11篇文献共计使用47种中药,共计使用频次115次。其中使用频率最高的药物种类依次是补益药、利水渗湿药、活血化瘀药,此三者总合计为75次,占总频次的65.21%。使用最多9种中药依次是白术、茯苓、黄芪、丹参、泽泻、当归、桂枝、附子、大黄。中草药的使用,根据治疗措施的不同,药物使用情况略有差异。口服汤药治疗以补益药、利水渗湿药、活血化瘀药为主,使用频率最高的6味药依次是白术、泽泻、茯苓、黄芪、丹参、附子,其主要用药思路为温阳益气,活血利水。中药保留灌肠治疗以补益药、泻下药、活血化瘀药为主,使用频率最高的4味药依次是大黄、白术、丹参、红花,其主要用药思路为祛瘀泄浊,兼顾扶正。穴位贴敷治疗仅有1例,使用大蒜、芒硝。经药物分析可以看出,中医治疗肝肾综合征的治疗思路多以补益、渗湿、泄浊、化瘀四点为主,重视肝脾肾同调,“塞因塞用”。研究结论联合中医手段治疗肝肾综合征在提高治疗总有效率,改善短期肝肾功能方面具有一定优势。就远期指标而言,中西医结合治疗或可降低肝肾综合征的死亡率,延长生存期限。现阶段因可获取的临床研究资料有限,对联合中医治疗肝肾综合征的安全性评估不足,但目前暂无相关严重不良反应报道。中医治疗肝肾综合征的手段较多,可口服汤药、保留灌肠、穴位贴敷或直接使用中成药静注。经药物分析结果显示,中医治疗肝肾综合征的治疗思路多以补益、渗湿、泄浊、化瘀四点为主,重视肝脾肾同调,“塞因塞用”。虽然具有一定的局限性,但本次研究结果显示中西医结合在治疗肝肾综合征方面确实能提高疗效,改善肝肾功能及远期预后情况,目前暂无相关严重不良反应报道,临床可视具体情况进行一定推广。未来可视具体情况开展多中心、大样本量的随机对照双盲试验或纳入更多高质量的原始研究文献的系统评价或meta分析来提供更为严谨的证据。