结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是常见的胃肠道恶性肿瘤之一,对人类健康造成严重威胁,虽然首选手术治疗,但40-50%患者有复发及转移的风险,其后多无有效治疗方法。肿瘤免疫治疗具有特异性的肿瘤抑制作用,为复发或有转移灶的患者带来了新希望,成为第四类肿瘤治疗手段。但是,肿瘤免疫原性差和肿瘤免疫抑制微环境限制了免疫疗效,其中,丰富的肿瘤基质有效地形成了物理屏障,抑制药物渗透的同时,更好地维护了肿瘤免疫抑制微环境。因此,在肿瘤免疫治疗过程中,我们需要针对肿瘤免疫抑制微环境形成的多个要素进行调控,以最大化激活抗肿瘤免疫效应,为转移性结直肠癌患者开发新疗法。纳米材料的出现为人类的健康事业带来了革命性的变化,在肿瘤治疗领域中崭露锋芒。纳米载体能够增强药物在体内的稳定性、延长药物半衰期、被动或主动靶向肿瘤并实现肿瘤微环境响应性释放,从而能够在多个方面提高抗肿瘤化学免疫联合治疗的效果。所以设计合理的纳米载体改善药物的递送过程,增强抗肿瘤免疫效应,有望达到更好的抑瘤效果。基于此,本论文主要开展了以下两方面工作:（1）探索金属-有机框架纳米载药系统联合光热治疗用于结直肠癌的免疫治疗。针对肿瘤细胞免疫原性弱及免疫抑制微环境导致免疫治疗效果差的科学问题,我们成功构建具有光热响应性、肿瘤靶向性的铁基多功能金属-有机框架纳米材料,实现光热、化疗、免疫治疗为一体的综合肿瘤靶向治疗,以期解决失去手术治疗时机的结直肠癌治疗难题。首先,我们选择金属-有机框架MIL-100对蒽环化疗药盐酸米托蒽醌（Mitoxantrone hydrochloride,MTO）进行担载,并在其表面遮蔽透明质酸（Hyaluronic acid,HA）,构建多功能金属-有机框架纳米载药系统MMH NPs。HA不仅可以增强纳米药物的分散性和稳定性,还可以使其具备肿瘤靶向富集能力。其次,MTO作为蒽环类化疗药物,可以诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（Immunogenic cell death,ICD）,同时具有光热性能,所以MMH NPs介导的光热化疗双重增强了肿瘤ICD水平、激活树突状细胞向T细胞递送抗原,激活抗肿瘤免疫效应;另外,联合免疫增强剂共刺激信号分子抗OX40抗体（αOX40）降低免疫抑制性细胞数、促进细胞毒性T细胞扩增,使“冷”肿瘤变为“热”肿瘤,有效增强机体抗肿瘤免疫效应,产生远端效应,抑制结直肠癌的生长和转移。（2）探索二甲双胍（Metformin,MET）重编程肿瘤免疫微环境,增强上述免疫综合疗法的治疗效果。致密的肿瘤基质形成了一层物理屏障,同时更好的维护了肿瘤免疫抑制微环境的状态。为了解决这个问题,基于前期的工作基础,我们提出了利用MET破坏肿瘤基质和纳米抗肿瘤免疫的组合策略,以重编程肿瘤免疫微环境,促进化疗免疫联合疗法治疗结直肠癌。在这个组合中,首先对荷瘤小鼠腹腔连续注射MET以破坏致密的肿瘤基质物理屏障,随后尾静脉注射前期制备的多功能纳米药物MMH NPs,促进纳米药物在肿瘤部位的渗透,诱导肿瘤细胞发生ICD并激活免疫反应,有效抑制结直肠癌的生长。更重要的是,当联合免疫增强剂αOX40治疗时,可以协同对抗原位结直肠癌,增强原位结直肠癌的免疫疗效。总之,MET/MMH NPs/αOX40的组合策略为结直肠癌的免疫治疗提供了一种新颖而有效的临床治疗选择。本论文旨在探讨纳米免疫治疗平台在结直肠癌治疗中的应用价值,为难以进行手术治疗的转移性结直肠癌患者提供新的治疗策略,具有一定的临床转化前景。