目的GJA8是缝隙连接蛋白家族成员中唯一且仅特异性表达于晶状体的缝隙连接蛋白。目前已知,多个GJA8基因突变与白内障相关,而GJA8突变导致白内障的病因主要被认为是因其形成的缝隙连接通道功能异常引发晶状体细胞间物质交流及通讯缺陷。然而,我们发现斑马鱼GJA8的缺失会引起晶状体内细胞器及相关蛋白降解的严重缺陷,即晶状体中央无细胞器区域（OFZ）形成障碍,出现白内障表型,这提示我们GJA8存在其他未知的生物学功能。在维持晶状体光学透明的分子机制中,自噬对晶状体内的质量控制十分重要,但其在晶状体细胞器降解及OFZ区域形成过程中的作用仍存在争议。本研究旨在探讨GJA8介导的晶状体发育过程中自噬与细胞器降解的具体分子机制并采用相关通路药物靶点拯救GJA8基因敲除斑马鱼中的白内障表型,以期为GJA8基因相关白内障的发生发展提供新的思路,为白内障的临床诊治提供新的作用靶点。方法本文以斑马鱼为动物模型,采用冰冻切片和共聚焦显微镜观察野生型和gja8b（哺乳动物GJA8的同系物）基因敲除斑马鱼晶状体发育过程中的表型差异及缺失GJA8对晶状体发育的影响。接着,在人晶状体上皮等细胞系中,通过质粒转染、免疫荧光、免疫共沉淀和免疫印迹等方法,全面探讨GJA8相关白内障和自噬的分子机制。最后,在gja8b基因敲除斑马鱼中,采用相关通路药物靶点拯救试验,探究GJA8相关白内障的可能药物靶点。结果研究结果表明在斑马鱼中GJA8的缺失会导致晶状体细胞器及相应蛋白降解缺陷,晶状体OFZ区域形成异常,引起白内障。我们发现该白内障表型与自噬异常相关,在gja8b基因敲除斑马鱼晶状体中出现自噬泡的数量及形态的异常、自噬蛋白的表达下降等自噬缺陷的表现。接着,在晶状体上皮细胞系中,GJA8过表达能刺激细胞自噬,并进一步发现GJA8参与自噬过程的分子机制,即通过GJA8与ATG16L1蛋白直接作用进入自噬泡参与自噬调控。当我们选用自噬激活剂,雷帕霉素处理gja8b基因敲除斑马鱼后,会刺激晶状体中的自噬,减轻细胞器降解缺陷,到达减轻该白内障表型的作用。相反,自噬抑制剂3-MA可阻断这些恢复效应,提示自噬在GJA8基因相关白内障中的重要作用。结论在本研究中,首次揭示了晶状体细胞器降解与自噬的直接证据,并发现了GJA8调控自噬的生物学功能。更重要的是,我们发现诱导自噬发生可能是GJA8相关白内障的潜在临床治疗方法。