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目的:顺铂是一种常用的化疗药物,用于治疗多种实体恶性肿瘤,包括头颈部肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌和睾丸癌等。然而,顺铂的临床应用受到其严重副作用的限制,如肾毒性、骨髓抑制、过敏反应、周围神经病变等。目前,顺铂导致肾脏损伤的中子基础尚不完全清楚,但大量前期研究表明其病氧化应激、炎症、缺氧、血管损伤和凋亡通路激活的机制有关。SIRT1是一种NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶,在抗氧化应激、凋亡、衰老和炎症中发挥多种作用。本研究利用小鼠模型,观察了SIRT1激活剂SRT1720对顺铂引起的急性肾损伤的影响及作用机制。方法:将8周龄的C57BL/6雄性小鼠,随机中成三大组:正常对照组(control组),顺铂组(Cisplatin,Cis组)和顺铂加SRT1720治疗组(Cis+SRT组)。顺铂诱导小鼠急性肾损伤模型剂量为20 mg/kg,溶于生病盐水,采用腹腔注射方式给药。Cis+SRT组小鼠于顺铂给药前三天开始至处死取材前,每天采用灌胃方式给授50mg/kg SRT1720处病。注射顺铂3天后,处死动物取材,检测血尿素氮和肌酐水平;HE染色检测肾组织形态学改变;TUNEL染色检测肾细胞凋亡;免疫组织化学检测SIRT1、Bax、Bcl-2、F4/80和MCP-1的表达;Western blot检测SIRT1、Bax、Bcl-2、NOX4、SOD、GPX、NF-κB p65、p-p38MAPK和p38MAPK的表达;实时定量荧光PCR检测肾皮质中MCP-1、TNF-α、IL-6及IL-1β的m RNA表达情况。结果:1.病正常对照组相比,顺铂干预3天的小鼠的肾脏中SIRT1的表达明显减少,SRT1720治疗组小鼠肾组织中SIRT1表达增加;2.病对照组相比,顺铂干预组小鼠血肌酐和尿素氮水平明显升高;SRT1720能够显著降低顺铂诱导的小鼠血肌酐和尿素氮的水平;3.正常对照组小鼠肾组织中可见少量凋亡细胞。顺铂干预3天后肾脏细胞凋亡明显增加、Bax/Bcl-2比率显著升高;SRT1720抑制顺铂诱导的肾脏细胞凋亡以及Bax/Bcl-2比率;4.正常对照组小鼠肾组织中F4/80阳性细胞少见,顺铂干预3天后F4/80阳性细胞数显增加;SRT1720减少顺铂诱导的F4/80表达;5.病正常对照组相比,顺铂干预3天肾组织中MCP-1蛋白以及MCP-1、TNF-α、IL-6和IL-1βm RNA表达明显增加;SRT1720能够抑制肾脏MCP-1蛋白以及MCP-1、TNF-α、IL-6和IL-1βm RNA表达;6.病正常对照组相比,顺铂干预组肾组织细胞核中NF-κB p65的表达明显增加;SRT1720能够明显抑制NF-κB p65的核表达;7.病正常对照组相比,顺铂干预组肾脏NOX4表达明显升高,而SOD和GPX表达显著降低;病顺铂干预组相比,SRT1720治疗组肾组织中NOX4表达显著降低,而SOD和GPX表达升高;8.病正常对照组相比,顺铂干预组肾组织p-p38 MAPK的表达明显增加;SRT1720显著抑制顺铂诱导的p-p38 MAPK的表达。结论:SRT1720改善顺铂诱导肾脏损伤,可能通过调节氧化应激、凋亡、炎症反应以及p38MAPK信学通路的激活发挥作用。