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人P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)，一种ATP结合盒转运蛋白，可以将多种药物转运出肿瘤细胞，其过表达是造成肿瘤细胞多药耐药(multidrug resistance，MDR)现象出现的主要原因之一。人P-gp通过大尺度的构象重排，从向胞内张开(inward-facing)状态变构到向胞外张开（outward-facing）状态，将底物转运出细胞，之后再由outward-facing状态恢复到inward-facing状态，以进行下一轮的底物转运过程。然而，到目前为止还少有针对人P-gp变构的完整循环过程（inward-facing--outward-facing--inward-facing）的研究。因此，通过靶向分子动力学（Targeted MD）模拟，研究了人P-gp由inward-facing到outward-facing以及由outward-facing到inward-facing的变构过程，也就是P-gp的变构循环过程。结果显示，在这两个变构过程中，核苷结合域(nucleotide-binding domain，NBD)的运动都主要发生在x和y方向上，并且都存在着旋转运动，所有这些运动都是为了保证ATP结合位点的正确形成。在第一阶段的变构过程中，在每个跨膜结构域(transmembrane domain，TMD)的下端近邻NBD的部分选择了6段关键片段(key segment，KS)，计算了NBD与相邻的KS之间的相互作用，发现是NBD与KS之间不同大小的相互作用使得跨膜螺旋向着不同的方向以及不同的幅度运动，从而保证了TMD的正确打开。该相互作用能量控制TMD变构理论能较好的解释两个实验现象。通过对两个变构过程中人P-gp整体的运动进行对比后发现，在第一个变构过程中人P-gp的变构是自下而上的，而在第二个变构过程中TMD顶端（细胞周质侧）的闭合却早于TMD底端（细胞质侧）的打开，认为这是由于TMD细胞周质侧部分的跨膜螺旋之间存在着不同大小的相互作用以及部分跨膜螺旋自身存在着弯曲导致的，这种现象的出现有助于防止外排底物流回胞内。本研究对于人P-gp的完整的变构过程进行了模拟，并对其中的细节进行了探讨分析，对人P-gp抑制剂的研发提供了新的思路。