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目的:观察NMDA受体拮抗剂MK-801通过对抑郁模型大鼠海马齿状回BDNF蛋白和mRNA多种转录本表达的不同影响,发挥抗抑郁作用的机制,为抑郁症的病理生理学机制和临床治疗提供新的思路。方法:SD雄性大鼠,体重200–250g,随机分成模型组与正常对照组,每笼2只,自由进食饮水,并置于12小时昼夜循环的条件下饲养,适应环境5天。正常对照组口服2.4%乙醇溶液21天。模型组给予口服皮质酮(corticosterone,CORT)21天,前14天浓度为50ug/ml,第15天将浓度降为原始浓度的50%,口服3天,第18天将浓度降为原始浓度的25%,口服4天,共21天。在给药前、给药第7天、14天、21天观察大鼠的体重变化。并在给药前后对大鼠进行高架十字迷宫、旷场实验、强迫游泳和糖水偏爱实验等行为学实验,评价抑郁模型建立成功与否。随机从模型组中取出大鼠进行Western Blot及q PCR实验,对BDNF蛋白及BDNF mRNA定量。将剩余的模型大鼠随机分成4组,模型组、MK-801给药组(0.3 mg/kg,i.p.)、SAHA给药组(50 mg/kg,i.p.)和MK-801+SAHA给药组。通过观察大鼠各项行为学指标评价抑郁行为的改善效果,进行Western Blot实验检测4组BDNF蛋白表达量,从而分析NMDA受体拮抗剂MK-801抗抑郁作用的机制。结果:1.高架十字迷宫实验中,模型组在开臂停留时间缩短,在闭臂的停留时间延长,与正常对照组相比有明显的差异(p<0.05)。MK-801组、SAHA组、MK-801+SAHA组、正常对照组与模型组相比,在闭臂停留的时间明显缩短(p<0.05),在开臂停留的时间明显延长(p<0.05),有统计学差异。而MK-801组、SAHA组、MK-801+SAHA组与正常对照组相比在开臂与闭臂均没有明显差异。2.旷场实验中,模型组在角落停留的时间延长,在中心停留的时间缩短,与正常对照组相比有明显差异(p<0.05)。MK-801组、SAHA组、MK-801+SAHA组、正常对照组与模型组相比,在角落停留的时间明显缩短(p<0.05),在中心停留的时间明显延长(p<0.05),有统计学差异。而MK-801组、SAHA组、MK-801+SAHA组与正常对照组相比在角落与中心没有差异。3.强迫游泳实验中,模型组与正常对照组相比,漂浮不动时间延长,有明显差异(p<0.05)。MK-801组、SAHA组、MK-801+SAHA组、正常对照组与模型组相比,漂浮不动时间明显缩短(p<0.05),有统计学差异。而MK-801组、SAHA组、MK-801+SAHA组与正常对照组相比没有明显的差异。4.糖水偏爱实验中,模型组与正常对照组相比,糖水偏爱度降低,有明显差异(p<0.05)。MK-801组、SAHA组、MK-801+SAHA组、正常对照组与模型组相比,糖水偏爱度明显增加(p<0.05),有统计学差异。而MK-801组、SAHA组、MK-801+SAHA组与正常对照组相比没有明显的差异。5.QPCR结果显示,模型组大鼠海马背侧DG区的BDNF mRNA I,BDNF mRNA IIa,BDNF mRNA IIb,BDNF mRNA III,BDNF mRNA IV,BDNF mRNA V,BDNF mRNA VI,BDNF mRNA VII,BDNF mRNA VIII表达量明显增加(p<0.05),BDNF mRNA IIc表达量降低(p<0.05),BDNF mRNA IX无明显变化。大鼠海马腹侧DG区的BDNF mRNA IIb,BDNF mRNA IIc,BDNF mRNA III,BDNF mRNA IV,BDNF mRNA V,BDNF mRNA VI,BDNF mRNA VII,BDNF mRNA VIII,BDNF mRNA IX表达量降低(p<0.05),BDNF mRNA I,BDNF mRNA IIa无明显变化。6.Western Blot结果显示,在腹侧DG区,正常对照组的前体BDNF(proBDNF)表达明显比成熟BDNF(m BDNF)表达少(p<0.05),即m BDNF与proBDNF二者比值大于1。而模型组proBDNF表达比m BDNF表达明显增加(p<0.05),有统计学意义,即抑郁模型m BDNF与proBDNF二者比值降低。在背侧DG区,模型组proBDNF表达比m BDNF表达明显增加(p<0.01)。MK-801组、SAHA组、MK-801+SAHA组、正常对照组与模型组相比,m BDNF表达明显增加,而proBDNF表达明显减少(p<0.05),有统计学差异,而与正常对照组相比没有明显的差异。结论:1.抑郁模型大鼠海马背侧DG区和腹侧DG区具有不同的BDNF mRNA转录本改变,背侧区以升高为主,而腹侧区以降低为主。2.不同的BDNF mRNA转录本改变导致翻译出的m BDNF与proBDNF的量发生变化,腹侧DG区m BDNF与proBDNF的比值降低。3.NMDA受体拮抗剂MK-801的抗抑郁效应与组蛋白乙酰化以及大鼠腹侧DG区m BDNF与proBDNF比值变化相关。