目的:京尼平是中药栀子的主要活性成分,具有广泛药理活性,其神经保护活性使其具有成为新型神经退行性疾病治疗药物的潜力。因此,本课题以京尼平为先导化合物,设计合成系列新型京尼平衍生物,检测此类物质体外自由基清除能力,筛选其体外神经保护活性,探讨构效关系,并进行分子对接模拟。方法:以京尼平为起始原料,经过C-1位羟基成醚、C-10位羟基成酯反应,合成系列新型京尼平衍生物。采用MTT法检测京尼平衍生物对PC12细胞活性的影响并筛选京尼平衍生物对H2O2诱导PC12细胞氧化损伤的保护活性,并采用DPPH法检测京尼平衍生物的体外自由基清除能力。采用分子对接方法考察京尼平衍生物与Keap1、SOD、CAT、GPx、GST的结合能力。结果:本文共合成22个目标化合物,并通过质谱（ESI-MS）以及核磁共振波谱(~1H-NMR、13C-NMR)等方法确证其结构;细胞活性实验筛选得到浓度为20μM时无明显毒性的化合物21个;体外活性筛选得到10个具有神经保护活性的化合物,其中化合物2I活性最佳,EC50值为12.07±5.55μM;本课题京尼平衍生物构效关系研究表明,京尼平结构中C-1位引入乙氧基、C-10位引入吡啶-4-甲酰氧基或氟取代的吡啶-3-甲酰氧基时,具有较好的神经保护活性;本文合成的京尼平衍生物未表现出显著的DPPH自由基清除能力;分子对接研究显示具有保护活性的京尼平衍生物与蛋白Keap1、SOD、CAT、GPx、GST的结合能均低于京尼平。结论:本文设计合成了22个京尼平衍生物,其结构均未见文献报道;筛选得到10个具有神经保护活性化合物,且活性均强于母体化合物京尼平;筛选所得化合物均未表现出显著的DPPH自由基清除能力,然而分子对接结果显示具有保护活性的化合物与蛋白Keap1、SOD、CAT、GPx、GST的结合能均低于京尼平,表明此类物质可能通过与蛋白Keap1结合,抑制Keap1与Nrf2相互作用,提高细胞内Nrf2水平,并与抗氧化酶SOD、CAT、GPx、GST结合、增强酶活性,在H2O2诱导PC12细胞氧化损伤模型中发挥保护活性。