阿奇霉素的合成工艺优化研究

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阿奇霉素(Azithromycin)是在红霉素结构基础上进行修饰改造后制得的一种新的抗生素,在临床上应用于由敏感菌传播所引起的呼吸道疾病,也可以治疗皮肤软组织感染和衣原体所致的传播性疾病。阿奇霉素与红霉素在临床应用上相比,其抗菌谱更广,药理也更全面,因此在临床上更受欢迎。本论文在综合文献报道的合成方法和车间工艺的基础上,分别对合成阿奇霉素的工艺流程、工艺关键参数和氢化还原催化剂的复活工艺进行优化研究,并进行逐级放大和车间规模化生产放大验证,最终确定了最佳的工艺流程和条件。主要研究结果如下:(1)由硫氰酸红霉素经肟化、重排反应―一锅法‖制得红霉素6,9亚胺醚,将合成红霉素6,9亚胺醚的收率由54%提高至74.1%。(2)通过对肟化、重排、还原和甲基化反应的关键参数进行优化研究,确定了阿奇霉素合成工艺的最佳工艺参数,将红霉素6,9亚胺醚含量由90.5%提高至93.1%,阿奇霉素含量由96.4提高至97.7%。(3)在肟化反应中用碳酸钠替代三乙胺作为缚酸剂,解决了三乙胺与肟化溶剂甲醇共沸不易回收的问题,为企业年节约原材料金额120万元。甲基化反应中使用丙酮替代原工艺中的氯仿作为反应溶剂,减少蒸除回收氯仿步骤,去除了氯仿溶剂的使用,降低原材料成本的同时,也减少了溶剂对环境的污染。(4)开发了一条铂炭催化剂复活处理工艺,解决了在氢化还原反应中因催化剂失活造成的二氢高红霉素收率、质量不稳定问题,使二氢高红霉素收率稳定在88%以上、含量达95%以上。(5)优化后工艺经车间规模化应用,取得了较好的效果,单位原材料生产成本降低326元/kg,新工艺自应用到车间生产以来,累计生产阿奇霉素原料药61.2吨,为企业节约生产原材料费用1995.12万元。
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