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RKIP是一个新的肿瘤转移抑制蛋白，但其在多种肿瘤细胞中表达下调的分子机制目前尚不清楚。为阐明RKIP的转录调控机理，我们首先克隆并利用荧光素酶报告基因分析了RKIP的上游调控序列（-3118/+261）及转录活性，鉴定出两个主要的转录调控区：-1374/-193区下调RKIP转录；-193/+261区保持RKIP的高转录活性。进而，利用生物信息学手段分析了-193/+261区潜在的转录元件结合位点。预测结果表明，-193/+261区域存在14个可能的转录元件结合序列，依次为SRY（位于-158/-152区）、PPARγ（位于-103/-84区）、E2F（位于-81/-74区）、GATA-1（位于-52/-43区）、RREB-1（位于-33/-14区）、CREB（位于-28/-17区）、Sp1（分别位于-17/-8和-5/+5区）、Ik-2（位于+46/+57区域）、p300（位于+108/+121区）、AML-1a（分别位于+155/+160和+164/+169区）、Nkx-2（位于+161/+167区）以及USF（位于+161/+168区），其中CREB嵌入RREB-1结合序列，Nkx-2、USF与AML-1a（+164/+169）三者彼此叠加。
通过共转染分析，我们发现在A-375黑素瘤细胞中，RREB-1与CREB可能存在竞争性结合目标序列的行为，并且CREB与DNA的结合常数大于RREB-1，在RKIP的转录调控中发挥重要作用。基于突变、过表达、shRNA以及EMSA的结果，我们证明RKIP转录调控序列-28/-17可以被CREB识别，并介导CREB调控的RKIP转录活化。由于RKIP抑制Raf-1/MEK/ERK通路并且CREB经由MAPK通路活化，我们的结果提供了一个ERK通路通过活化RKIP进而反馈调控其自身活化的可能性。
在探求RKIP转录起始事件的过程中，我们的结果表明位于-17/-8、-5/+5的两个Sp1位点对于维持RKIP的基础转录活性具有重要作用。forskolin和H-89均剂量依赖性下调RKIP的转录活性，Sp1可能同样作为cAMP-PKA-CREB通路作用靶点在该结果中发挥作用。综合现有结果，我们推测RKIP的转录起始事件如下：Sp1募集TFIID-TBP进而募集通用转录元件形成转录起始复合物；GATA-1协助转录起始复合物的形成；CREB-CBP/p300使DNA环化为PolII转录提供合适的DNA高级结构。由于GATA-1与CREB位点毗邻，增大了空间位阻，从而削弱RKIP转录对于CREB的应答。
此外，我们的结果初步表明PPARγ、SRY、GATA-1、p300、AML-1a、Nkx-2以及USF在RKIP的转录调控中均具有作用。