【摘 要】
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目的:恶性骨肿瘤发病率很高,肿瘤病灶本身对患者健康的影响非常大,而且激活的破骨细胞导致的病理性骨破坏也严重降低了患者的生活质量,因此急需治疗骨肿瘤和骨破坏的新方法。骨靶向性光热治疗是一种非侵入、时空可控的治疗方式,在恶性骨肿瘤的治疗中取得了很大的进步。它的原理是利用特异性结合在肿瘤局部骨破坏部位的光热剂将光能转换为热能,导致肿瘤局部高温,诱导周围的肿瘤细胞凋亡,并且不会对正常组织产生损伤,在体内外
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目的:恶性骨肿瘤发病率很高,肿瘤病灶本身对患者健康的影响非常大,而且激活的破骨细胞导致的病理性骨破坏也严重降低了患者的生活质量,因此急需治疗骨肿瘤和骨破坏的新方法。骨靶向性光热治疗是一种非侵入、时空可控的治疗方式,在恶性骨肿瘤的治疗中取得了很大的进步。它的原理是利用特异性结合在肿瘤局部骨破坏部位的光热剂将光能转换为热能,导致肿瘤局部高温,诱导周围的肿瘤细胞凋亡,并且不会对正常组织产生损伤,在体内外实验中表现出很好的肿瘤杀伤作用。但是光热治疗的作用主要体现在高效抑制肿瘤细胞生长,对相关的骨破坏作用甚微。由于肿瘤细胞和破骨细胞之间存在的恶性循环,在肿瘤治疗的同时也应该重视对骨破坏的治疗,所以开发能够同时作用于肿瘤细胞和破骨细胞的多功能光热材料很有必要。本研究中利用聚多巴胺纳米颗粒表面的醌与巯基之间可以发生迈克尔加成反应,将骨靶向肽和骨吸收抑制肽修饰在纳米颗粒表面,骨靶向肽能够特异性结合骨吸收界面的高结晶羟基磷灰石,增加光热纳米颗粒在肿瘤部位的富集,提高光热疗效。骨吸收抑制肽作用于破骨细胞,阻止骨破坏,保护骨结构的完整性,实现对骨肿瘤和骨破坏的双重抑制作用。本课题在体外实验中验证了合成的多功能纳米颗粒的光热性能、骨靶向、骨吸收抑制和系统安全性等,在骨肿瘤模型中验证了设计的多功能纳米颗粒对肿瘤生长和骨破坏的抑制效果。通过本研究的实施可以为临床治疗骨肿瘤和骨溶解提供新的策略。方法:1.合成含有钆离子的聚多巴胺纳米颗粒PDA@Gd,然后在其表面修饰骨靶向肽D8和不同含量的骨吸收抑制肽RGD2形成PDA@Gd-D8/RGD2,并表征该纳米颗粒的尺寸、外貌和电势以及表面的肽含量。2.在体外验证PDA@Gd-D8/RGD2的光热性能,羟基磷灰石亲和力和抑制破骨细胞形成以及骨吸收的能力,确定骨吸收抑制肽与纳米颗粒的最佳合成比例。3.建立胫骨骨肿瘤模型,验证PDA@Gd-D8/RGD2对骨肿瘤生长和骨破坏的抑制效果。结果:1.合成PDA@Gd后在其表面成功修饰了 D8和RGD2,表征结果显示随着RGD2连接量增多,PDA@Gd的尺寸增大,电势负值变小,但是形貌仍为圆球形。2.在体外研究中发现PDA@Gd与D8和RGD2质量比分别为30:1和5:1时合成的PDA@Gd-D8/RGD2既能与高结晶羟基磷灰石特异性结合,又能有效抑制破骨细胞和骨陷窝形成,而且仍然表现出很高的光热转换效率和优异的肿瘤杀伤能力。3.将按照上述比例合成的PDA@Gd-D8/RGD2注射到骨肿瘤模型体内,进行3个周期的光热治疗,结果显示,肿瘤细胞出现凋亡,增殖受到抑制,骨微结构更加完整。纳米颗粒还能够增强肿瘤部位的T1加权项核磁共振信号和光声信号,而且生物相容性好,未观察到明显的毒性。结论:本研究对传统的聚多巴胺光热纳米颗粒进行修饰后合成了一种多功能光热纳米颗粒,该纳米颗粒大小均一,组织相容性好,在体内外实验中均能将光能转换为热能,杀伤肿瘤细胞,还能抑制破骨细胞形成,阻止骨破坏,并且该纳米颗粒还能够增强肿瘤部位的核磁共振和光声信号,提高了对肿瘤组织的辨识度。这种多功能纳米颗粒为光热治疗恶性骨肿瘤以及骨溶解提供了新的思路。图[32]表[1]参[90]
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